Lee Fraumeni sündroom

Li-Fraumeni sündroom (Li-Fraumeni sündroom) on pärilik sündroom koos autosomaalse domineeriva pärilikkusega, millega kaasneb kasvajate varane areng ja nende mitmekesisus patsiendil. Perekonna ajalugu koormavad kõige sagedamini mitmed varajase onkoloogilise protsessi arendamise juhtumid 1. ja 2. astme sugulaste sugulastel.

Haiguse tekitamiseks piisab, kui pärandate ühe vanema mutatsiooni, s.t. patoloogiline protsess areneb heterosügootse vormi mutatsiooni juuresolekul. Samuti tuleb meeles pidada, et umbes 20% juhtudest on Li-Fraumeni sündroom de novo mutatsiooni tulemus, s.t. spontaanselt tekkiv mutatsioon vanemate idurakkudes (nn spontaanne mutagenees), sellises olukorras puudub perekonna ajaloo koormamine.

Kõige sagedamini on mutatsioonid leitud TP53 geenis, mis paikneb kromosoomi 17 (17p13) lühikesel käel, mis koosneb 11 eksonist. Praeguseks on kirjeldatud mitmeid tuhandeid TP53 geeni erinevaid mutatsioone, on näidatud, et enamik mutatsioone paiknevad 5. ja 8. eksoni vahel, mõned muutused on geeni mittekodeerivates piirkondades, mõned mutatsioonid on esindatud ulatuslike deletsioonidega, mida saab identifitseerida MLPA meetodi abil (multipleksne ligaasist sõltuv sondide amplifikatsioon, inglise keelest. Multiplex ligeerimisest sõltuv sondi amplifikatsioon).

TP53 geen kodeerib valgu, mis on seotud rakkude jagunemise vahistamise, apoptoosi, rakkude füsioloogilise vananemise ja DNA parandamisega. Geeni proteiiniprodukti struktuuri muutus, samuti TP53 ekspressioonitaseme muutus põhjustab valgu poolt ülalmainitud funktsioonide talitlushäireid, millega kaasneb vähiriski arenemise riski oluline suurenemine.

Geeni penetsioon on väga suur. Seega on 50-aastaselt TP53 geenis mutatsiooniga naistel tekkinud onkoloogiline protsess 93% juhtudest, meestel on vähi tekkimise tõenäosus veidi madalam ja see on 68-aastane 50-aastaselt. Sellisel juhul on kasvaja protsessi keskmine vanus naistel 29, meestel 40 aastat. Üldiselt tekib 30-aastaselt TP53 geeni heterosügootse kandjana inimestel invasiivne vähk 50% juhtudest, samas kui üldpopulatsioonis on ainult 1% selle vanuse inimestest onkoloogiline protsess. 70-aastaselt on kasvaja tekkimise tõenäosus Li-Fraumeni sündroomiga patsientidel üle 90%.

Selle sündroomi kõige sagedasemad kasvajad on pehmete kudede sarkoomid, osteosarkoom, neerupealise koore sarkoom (80% adrenokortikaalse kartsinoomiga lastest on TP53 mutatsioonid), rinnavähk, ajukasvajad, leukeemia. Samuti leitakse medulloblastoom, rabdomüosarkoom, kõri ja kopsuvähk, melanoom, idurakkudega seotud kasvajad, kõhunäärme kartsinoom, mao, eesnäärmevähk. Reeglina arenevad kasvajad juba varases eas, sageli on olemas esmane mitmekordne onkoloogiline protsess. Kirjeldatakse rasedusliku koreokartsinoomi teket naistel, kelle partneril on Li-Fraumeni sündroom. On tõestatud, et see raseduse tüsistus tekib 1% raseduse juhtudest TP53 geeni mutatsiooni kandjatelt.

Klassikalises vormis luuakse Li-Fraumeni sündroomi diagnoos, kui probandi sarkoom on alla 45-aastane, kellel on perekonna anamnees, kus üks juhtum on alla 45-aastaste vähktõbi ja teine ​​vähiraskus iga 45-aastase või sarkoomi korral igas vanuses sugulased, kes on sugulased esimese või teise astme sugulastest (samas reas).

Selle uuringu käigus tehakse otsing TP53 geeni kustutamiseks MLPA meetodiga.

• Erineva lokaliseerumise vähi geneetilise põhjuse tuvastamine (vt patoloogia kirjelduse teksti) (eriti kui perekonna ajalugu süvendab mitmed onkoloogilise protsessi arengu juhtumid juba varases eas).
• Ennetav testimine, et välistada / kinnitada deletsiooni kandjat TP53 geenis (kui suguluses tuvastatakse deletsioon).

• Võtke ühendust Genetico laboriga.
• Biomaterjalide proovide võtmine (veri veenist või süljest).
• DNA eraldamine.
• DNA-uuringud.
• Laboratoorsete järelduste tegemine.

Uuringu jaoks peate veest vere annetama.

Katse päeval ei ole soovitatav süüa rasvaseid toite.

N / N - mutatsiooni ei tuvastatud.

N / MUT (N / DEL) - tuvastas heterosügootse vormi mutatsiooni.

Manifestatsioonid ja ravi Li Fraumeni sündroomis

Lee Fraumeni sündroom on haruldane geneetiline haigus, mis suurendab märkimisväärselt pahaloomuliste kasvajate riski varases eas.

Selle avastasid Ameerika teadlased Frederick Pei Lee ja Joseph F. Fraumeni.

Selles sündroomis võivad kasvajad moodustada keha erinevates kudedes ja organites. Kõige levinumad on:

Nende vähkkasvajate nimed koostasid ka selle sündroomi teise nime - SBLA. See on väga haruldane, nad töötavad praegu välja meetodid selle kindlaksmääramiseks nii vara kui võimalik.

Sümptomid

Li Fraumeni sündroomi sümptomid on väga erinevad, sest kasvaja võib moodustada erinevates kohtades. Enamikel juhtudel sõltuvad need primaarse pahaloomulise kasvaja ilmnemise kohast.

Kõige olulisem märk on patsiendi noorus.

Statistika kohaselt on noorte (alla 30-aastaste) vähktõve risk väga väike ja 1%. Selle sündroomi korral suureneb risk 50% -ni. Iseloomulik on ka see, et inimene saab ravist hoolimata mitu korda sama tüüpi vähki.

Põhjused

See sündroom esineb geneetilise defekti tõttu, mis pärineb vanematelt autosomaalsel domineerival viisil, st ühe kahjustatud geeni olemasolu ühelt vanemalt on piisav.

Sündroomi peamine põhjus on TP53 geeni mutatsioon. See geen on kasvaja supressor ja kontrollib kasvajarakkude jagunemist, mängides kõige olulisemat rolli nende kasvu peatamisel. Selle geeni normaalse toimimise ajal tekib spetsiaalne valk, mis tapab kasvajarakke enne nende jagunemist.

Eristatakse kahte haiguse vormi:

Kui esimesel juhul edastavad vanemad defekti, siis geeni teises mutatsioonis esineb seletamatutel põhjustel spontaanselt.

See sündroom on eluohtlik, kuna see võimaldab arendada pahaloomulisi kasvajaid.

Diagnostika

Selle patoloogia olemasolu kinnitamiseks viiakse läbi analüüsid TP53 geeni mutatsiooni määramiseks. Reeglina on see väga iseloomulik ja kergesti diagnoositav.

Ka mõned kliinilise pildi tunnused mängivad rolli, mis võib näidata sündroomi esinemist isegi ilma mutatsiooni täpse määratluseta:

• sarkoomi harimine 45 aastani;
• sarkoomi või mõne muu vähivormi esinemine lähedasel sugulastel, kes on ilmunud enne 45-aastaseks saamist.

Ravi

Tavaliselt määratakse see sündroom pärast pahaloomulise kasvaja tuvastamist. Samal ajal on vaja kemoteraapiat, mis peaks hävitama ebanormaalsed rakud, et peatada nende jagunemine. Samuti on võimalik tuumor eemaldada kirurgiliselt.

Selle sündroomi juures on patsiendil laserravi rangelt keelatud, kuna on olemas suur oht teiste kasvajate tekkeks.

Kui teised ravimeetodid on ebaefektiivsed ja on reaalne oht inimese elule, on võimalik kasutada eksperimentaalseid ravimeid (näiteks advexiini).

Ennetamine

Kuna haigusel on geneetiline iseloom, ei ole selle esinemist võimalik vältida. Kui on diagnoositud sündroomi või sündroomi oht, peab arst regulaarselt uurima patsienti, et tagada vähi varajane avastamine.

Lee Fraumeni sündroom

Patsient B., 19 aastat vana (1991, lk.), Esmakordselt haiglasse FSCU-sse. NN Blokhin ”RAMS 2006. aasta novembris 15-aastaselt, diagnoosides vasaku reieluu alumise kolmandiku osteosarkoomi. Diagnoosi kinnitab avatud biopsia. Viidi läbi kombineeritud ravi, mis esimeses etapis sisaldas 4 skeemi järgi neoadjuvantse polükemoteraapia kursust: doksorubitsiin + tsisplatiin (alates 11.30.06 kuni 17.02.07), teine ​​- kirurgiline toetus distaalse vasaku reieluu resektsiooni koguses, asendades defekti põlveliigese endoproteesiga ( 13.03.07) Eemaldatud kasvaja histoloogiline uurimine näitas III klassi meditsiinilise patomorfoosi märke ja resektsiooni servades ei leitud tuumori elemente.

Adjuvantrežiimis sai patsient alates 27. märtsist 2007 vaheldumisi 3 skeemi kemoteraapiat vastavalt skeemile: doksorubitsiini + tsüklofosfamiidi + tsisplatiini ja 3 skeemi vastavalt skeemile: ifosfamiid ekvivalentse koguse uromitexan + etoposiidiga. Järgmises järelkontrollis 2009. aasta aprillis leiti paremast neerupealisest mass, mida algselt peeti osteosarkoomi metastaasiks. Sellega seoses anti patsiendile 3 skeemi polükemoteraapia vastavalt skeemile: ifosfamiid + etoposiid + karboplatiin (6. septembrist 9. septembrini), mille taustal ilmnesid kroonilise neerupuudulikkuse tunnused. Järgmisel etapil teostatakse paremal laparoskoopiline adrenalektoomia. Kavandatava histoloogilise uuringu tulemuste põhjal diagnoositi adrenokortikaalne vähk. 2010. aasta märtsis oli patsiendil kõndimisel kaebusi peavalu, iivelduse, oksendamise ja ebakindluse kohta. Aju MRI kontrastse visuaalse ümmarguse kujuga ruumilise kujuga fuzzy kontuuridega, mõõtmed 3,0 × 2,9 cm, tsüstiline-tahke struktuur ajukäärme piirkonnas, kus on ventraalne levik IV vatsakese taustal oklusioonhüpofaali taustal. osteosaroomid. 03/31/10 läbis patsient kirurgilise sekkumise väikeaju ussiku tuumori eemaldamise mahus külgmise vatsakese välise vatsakese äravooluga. Operatiivse materjali kavandatavas morfoloogilises uuringus loodi GIV medulloblastoomi kasv peamiselt struktuuri „klassikalise” versiooni järgi. Järgmises etapis (05.05.10-10.06.10) viidi aju ja seljaajuga läbi kiiritusravi (SOD 34 Gr + lokaalselt, ühtne fokaalne annus 2 Gr, SOD 54 Gr) rakendati tagumise kraniaalfossa piirkonda. Kemoteraapiat patsiendile neerupuudulikkuse tõttu ei manustatud. 2010. aasta oktoobris läbiviidud kontrollkompleksi uuringus ei saadud andmeid haiguse progresseerumise kohta. Patsientide seisundi halvenemine toimus 2011. aasta jaanuaris, kui ilmnes jäme alumine paraparees ja vaagnapiirkonna düsfunktsioon. Aju ja seljaaju MRI tuvastati kontrastiga metastaatilise kahjustuse, seljaaju, meningeedi korral. Patsient suri 02.27.11 algse haiguse progresseerumisest.

Patsiendi perekonna ajalugu, välja arvatud 70-aastase mao vähktõve surnud isa vanaisa, ei ole koormatud. Võttes arvesse SLF-i iseloomulikku PMZN-i "klassikalist" arengut, viidi patsiendile läbi molekulaarne geneetiline uuring, et määrata TP53 geeni kodeeriva osa primaarset struktuuri (3-11. Ekson), et välistada / kinnitada haiguse pärilikku etioloogiat, kasutades polümeraasi ahelreaktsiooni meetodeid., konformatsioonitundlik elektroforees ja sekveneerimine.

Perifeersetest vere lümfotsüütidest eraldatud DNA uuringus tuvastati pärilik germinaalne missense mutatsioon G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) TP53 geeni 7. eksonis heterosügootses olekus ja polümorfsed variandid 4. eksonis - R72P ja 3 intron - Int3dup16 heterosügootses olekus. Kindlaksmääratud struktuurilised kohandused registreeritakse IARC rahvusvahelises andmebaasis. Kasvaja molekulaarse geneetilise analüüsi jaoks olid kättesaadavad ainult kirurgilise materjali medulloblastoomi proovid. Parafiini kasvajaplokkide sektsioonidest eraldatud DNA uuringus, kasutades otsest sekveneerimismeetodit, tuvastati TP53 geeni seitsmendas lookuses alleelne tasakaalustamatus (heterosügootsuse kadumine) metsiktüüpi alleeli kadumisega, mis viib TP53 geeni funktsioonide täieliku inaktiveerimiseni, kinnitades kasvaja areng päriliku kantserogeneesi klassikalise mehhanismi poolt.

Allikad

1. McBride K. A. et al. Loodus Arvamused Kliiniline onkoloogia Li-Fraumeni sündroom: vähk. - 2014. - V. 11. - №. 5. - lk 260.
2. Mai P. L. et al. Li-Fraumeni sündroom: kliinilise konsortsiumi aruanne // Vähi geneetika. - 2012. - V. 205. - №. 10. - lk 479-487.
3. Lyubchenko, L.N., et al., Lee-Fraumeni sündroom: TP53-ga seotud primaar-mitmed pahaloomulised kasvajad Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2
   

Lee-Fraumeni sündroom

Li-Fraumeni sündroom on haruldane geneetiline haigus, mille puhul pahaloomulise kasvaja tekkimise risk varases eas suureneb oluliselt. Sündroom on nime saanud Ameerika arstide (Frederick Pei Lee ja Joseph F. Fraumeni Jr.) Järgi. Kasvaja võib moodustada keha erinevates organites ja kudedes. Tuntud ka kui SBLA sündroom (sarkoom, rinnavähk, leukeemia ja neerupealine) - kõige sagedasema tuumori moodustumise piirkondades.

Selle haiguse sümptomid on väga erinevad ja sõltuvad primaarse tuumori moodustumisest. Klassikaline märk on kasvaja teke noores eas.

Li-Fraumeni sündroom on geneetilise defekti tagajärg, mis pärineb valdavalt autosoomist (ühe vanema piisavalt kahjustatud geen). Statistika kohaselt on vähktõve risk enne 30-aastaseks saamist vaid 1%. SBLA-ga inimestel suureneb see risk 50% -ni. Paljud inimesed haigestuvad ravikursustest hoolimata mitu korda sama tüüpi vähiga.

Enamikul juhtudel on sündroomi põhjuseks TP53 geeni mutatsioon. Kasvaja supresseerijana kontrollib see geen kasvajarakkude jagunemist ja on selle kasvu vältimiseks otsustava tähtsusega. TP53 geeni normaalse toimimise ajal tekib eriline valk, mis põhjustab kasvajarakkude surma enne jagunemist. Isegi kui mutatsiooni ei ole, võib tuumori kasvu pärssimise korral esineda häireid signaalide edastamisel.

On olemas pärilikud ja mitte-pärilikud haiguse vormid. Esimesel juhul pärineb geneetiline defekt, teisel on geeni spontaanne mutatsioon.

Li-Fraumeni sündroom on eluohtlik, kuna see soodustab enamasti pahaloomuliste kasvajate teket.

Patsiendi diagnoosimiseks viiakse läbi TP53 mutatsiooni geneetiline uuring.

Enamikul juhtudel saab seda tuvastada.

Kui mutatsioon puudub, võib haiguse diagnoosida kliinilise pildi põhjal.

Li-Fraumeni sündroomi kahtlus võib ilmneda järgmistel juhtudel:

- sarkoomi harimine enne 45-aastaseks saamist;

- sarkoom koos lähedase sugulaga;

- vähkkasvaja, kelle lähedane sugulane on alla 45-aastane.

SBLA sündroomi tuvastatakse kõige sagedamini pärast pahaloomulise kasvaja avastamist. Samal ajal on vajalik kemoteraapia, mis hävitab ebanormaalsed rakud ja takistab nende edasist levimist organismis. Kasvaja võib kirurgiliselt eemaldada. On oluline märkida, et kiiritusravi on selle sündroomiga patsientidel vastunäidustatud, kuna see võib põhjustada teiste kasvajate esinemist. Muude ravimeetodite ebaefektiivsuse ja haiguse progresseerumisest tuleneva ohu tõttu patsiendi elule on võimalik kasutada eksperimentaalset ravimi advexiini.

Kuna Li-Fraumeni sündroom on geneetiliselt määratud, ei ole võimalik selle moodustumist takistada. Haiguse päriliku vormi korral on vaja regulaarselt läbi viia meditsiinilisi uuringuid, et diagnoosida vähkkasvajaid varakult.

Lee Fraumeni sündroom

Projekti GENOMED teaduslik juht

Genomed on innovatiivne ettevõte, kus on geneetikute ja neuroloogide, sünnitusarstide, günekoloogide ja onkoloogide meeskond, bioinformaatika ja laborispetsialistid, mis esindavad pärilike haiguste, reproduktiivfunktsiooni häirete, onkoloogias individuaalse ravi valiku põhjalikku ja täpset diagnoosi.

Koostöös maailma juhtidega molekulaardiagnostika valdkonnas pakume rohkem kui 200 molekulaardeneetikat, mis põhinevad kõige kaasaegsematel tehnoloogiatel.

Uue põlvkonna, mikromatriksi analüüsi ja võimsate bioinformaatika analüüsimeetodite kasutamine võimaldab teil kiiresti diagnoosida ja leida õige ravi isegi kõige raskemates olukordades.

Meie missiooniks on pakkuda arstidele ja patsientidele igakülgset ja kulutõhusat geneetilist uuringut, teavet ja nõustamist 24 tundi ööpäevas.

PEAMISED FAKTID MEIST

Juhiste juhid

Zhusina
Julia Gennadievna

Ta on lõpetanud Voroneži Riikliku Meditsiiniülikooli pediaatrilise teaduskonna. N.N. Burdenko 2014. aastal.

2015 - praktika praktikas ravi raames VSMU õppejõudude osakonna alusel. N.N. Burdenko.

2015 - sertifikaadi kursus eriala "Hematoloogia" raames Hematoloogilise teaduskeskuse alusel Moskvas.

2015-2016 - arst VGKBSMP №1.

2016 - meditsiiniteaduse kandidaadi kraadiõppe teema teema “Haiguse kliinilise kulgemise uuring ja aneemia sündroomiga kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientide prognoos” kiideti heaks. Üle 10 publikatsiooni kaasautor. Geneetika ja onkoloogia alaste teaduslike ja praktiliste konverentside osaline.

2017 - täiendkoolitus teemal "Pärilike haigustega patsientide geneetilise uurimistöö tulemuste tõlgendamine".

Alates 2017. aastast elab RMANPO baasil eriala „Geneetika”.

Kanivetid
Ilya Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, geneetik, meditsiiniteaduste kandidaat, Genomedi meditsiinilise geneetika keskuse genoomi osakonna juhataja. Vene Meditsiiniakadeemia arstliku geneetika osakonna assistent.

Ta on lõpetanud Moskva Riikliku Meditsiini- ja Hambaravi Ülikooli arstiteaduskonna 2009. aastal ning 2011. aastal - selle ülikooli meditsiinilise geneetika osakonna erialal "Geneetika". 2017. aastal kaitses ta meditsiiniteaduse kandidaadi kraadi teemal: DNA segmentide koopiate arvu muutuste molekulaarne diagnoos kaasasündinud väärarengute, fenotüüpide kõrvalekallete ja / või vaimse pidurdamisega lastel, kasutades SNP suure tihedusega oligonukleotiidmikromatriisi ”

Aastatel 2011-2017 töötas ta lastekliiniku haiglas geneetikuna. N.F. Filatov, Medical Genetics Research Centeri teadusnõukogu. Alates 2014. aastast kuni tänapäevani juhib ta MHC genoomiosakonda.

Peamised tegevused: pärilike haiguste ja kaasasündinud väärarengute, epilepsia, perearstide, kus on sündinud pärilik patoloogia või väärarengud sündinud lapse meditsiiniline geneetiline nõustamine, diagnoosimine ja ravi, sünnieelne diagnoos. Konsultatsiooni käigus analüüsitakse kliinilisi andmeid ja genealoogiat, et määrata kindlaks kliiniline hüpotees ja vajalik kogus geneetilist testimist. Uuringutulemuste põhjal tõlgendatakse andmeid ja saadud teavet selgitatakse konsultantidele.

Ta on üks Genetics School'i projekti asutajatest. Ta räägib regulaarselt konverentsidel. Ta loeb geneetikud, neuroloogid ja sünnitusarstid-günekoloogid, samuti pärilike haigustega patsientide vanemad. Ta on autori ja kaasautorina rohkem kui 20 artiklit ja kommentaari vene ja välisriikide ajakirjades.

Ametialaste huvide valdkond on kaasaegse genoomiga hõlmatud kliinilise praktika uuringute tutvustamine, nende tulemuste tõlgendamine.

Vastuvõtmise aeg: Kolmapäev, re 16-19

Arstide vastuvõtmine toimub ametisse nimetamise teel.

Sharkov
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - neuroloog, epileptoloog

2012. aastal õppis ta Lõuna-Korea Daegu Haanu ülikooli rahvusvahelise programmi „Oriental medicine” raames.

Alates 2012. aastast - osalemine xGenCloud geneetiliste testide andmebaasi ja algoritmi korraldamises (http://www.xgencloud.com/, projektijuht - Igor Ugarov)

2013. aastal lõpetas ta N.I. Pirogov.

Aastatel 2013–2015 õppis ta neuroloogia uurimiskeskuses neuroloogias.

Alates 2015. aastast on ta töötanud neuroloogina, akadeemiku Yu.E. pediaatriainstituudi teadurina. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU neid. N.I. Pirogov. Ta töötab ka neuroloogina ja arstina video-EEG seire laboris Epileptoloogia ja Neuroloogia Keskuse kliinikus. A.A. Kazaryan "ja" Epilepsia keskus ".

2015. aastal õppis ta Itaalias koolis “II rahvusvaheline elamukursus narkootikumide resistentsete epilepsiaprojektide alal, ILAE, 2015”.

2015. aastal täiendkoolitus - „Kliinilised ja molekulaargeneetika praktiseerivate arstide jaoks”, RCCH, RUSNANO.

Aastal 2016, täiustatud koolitus - "Molekulaargeneetika alused" bioinformaatika juhendamisel, Ph.D. Konovalov F.A.

Alates 2016. aastast - laboratooriumi neuroloogilise suuna juht "Genomed".

2016. aastal õppis ta Itaalias koolis "San Servolo rahvusvaheline arenenud kursus: Brain Exploration ja Epilepsy Surger, ILAE, 2016".

2016. aastal täiendkoolitus - "Innovatiivsed geneetilised tehnoloogiad arstidele", "Laboratoorsete ravimite instituut".

2017. aastal - kool "NGS Medical Genetics 2017", Moskva Riiklik Uurimiskeskus

Praegu viib läbi uuringuid epilepsia geneetika valdkonnas professori MD juhendamisel. Belousova E.D. ja professorid, dms Dadali E.L.

Kinnitati doktoritöö teema meditsiiniteaduste kandidaadi kraadi kohta "Varajase epileptilise entsefalopaatia monogeensete variantide kliinilised ja geneetilised omadused".

Põhitegevuseks on epilepsia diagnoosimine ja ravi lastel ja täiskasvanutel. Kitsas spetsialiseerumine - epilepsia kirurgiline ravi, epilepsia geneetika. Neurogenetika.

Li-Fraumeni sündroom: TP53-ga seotud primaarsed pahaloomulised kasvajad Teadusliku artikli „Meditsiin ja tervishoid” eriala tekst

Ravimite ja rahvatervise teadusliku artikli kokkuvõte, teadusliku töö autor on Lyudchenko Ljudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovitš, Kuzmin Andrei Nikolaevitš, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalja Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Alijev Mamed Javadovich

Li-Fraumeni sündroom kuulub haruldaste pärilike haiguste rühma ning seda iseloomustab kõrge geneetiline ja fenotüüpne heterogeensus. Artiklis tutvustatakse Li-Fraumeni sündroomi kirjandusandmeid, samuti käsitletakse Li-Fraumeni sündroomiga patsientide kliinilise ja geneetilise uurimise küsimusi TP53 geeni iduliste mutatsioonidega seotud patsientide kliiniliste vaatluste näitel.

Seotud teemad meditsiini- ja tervisealastes uuringutes on uuringu autor Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovitš, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Alijev Mamed Javadovich, Alijev Mamed Javadovich,

LI-FRAUMENI SYNDROME: TP53-SEOTUD MITMEKESISED PRIMAALSED MALIGNANT TUMORS

Pärilik heterogeensus. Ta kirjeldas ka kliiniliste juhtumite olukorda TP53-mutatsiooniga, mis oli seotud mitme primaarse pahaloomulise kasvajaga.

Teadustöö tekst teemal „Li-Fraumeni sündroom: TP53-ga seotud primaarsed pahaloomulised kasvajad”

Ljudmila Lyubchenko1, Alexandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Evgeny Vladimirovich Prozorenko4,

Andrei Nikolaevitš Kuzmin5, Vladimir Aleksandrovitš Sokolovskiy6, Natalja Ivanovna Pospekhova7, Nadezhda Mihhailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

FRAUMENI SÜNDROME: TR53-SEOTUD PRIMAARSED MULTIPLE MALIGNANT TUMORS

1 D.M., kliinilise onkoloogilise teadustöö instituudi kliinilise onkogeneetika laboratooriumi juhataja, FSB „RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Vene Föderatsioon, Moskva, Kashirskoye, 24)

2 Esimene Moskva Riiklik Meditsiiniülikool, Onkoloogia osakond. I.Sechenov (119991, Vene Föderatsioon, Moskva, Trubetskaya tn. 8, bldg. 2)

3 K. MN, vanemteadur, Neurokirurgia osakond, Kliinilise onkoloogia teadusinstituut, FSB “. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Vene Föderatsioon, Moskva, Kashirskoye, 24)

4 doktorant, neurokirurgia osakond, kliinilise onkoloogia teadusinstituut, FSB “RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Vene Föderatsioon, Moskva, Kashirskoye, 24)

5 Neurokirurgia osakonna juhataja nr 1, Linnakliiniline haigla nr 3 (454021, Vene Föderatsioon, Tšeljabinsk, Peremohy Avenue, 287)

6D. Sci., Juhtivteadur, üldise onkoloogia osakond, kliinilise onkoloogia teadusinstituut, FSB “RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Vene Föderatsioon, Moskva, Kashirskoye, 24)

7 D.M., juhtivteadur, MGNTSRAMNi keeruliste pärilike haiguste molekulaarse geneetika labor (115478, Vene Föderatsioon, Moskva, Moskvorechye tn 1)

8D. Pediaatrilise onkoloogia ja hematoloogia teadus- ja uurimisinstituudi Sci., Professor, kirurgia osakonna juhataja nr 3 (lihas-skeleti kasvajad) N. N. Blokhin "RAMS (115478, Vene Föderatsioon, Moskva, Kashirskoye, 24)

9 Vene Teaduste Akadeemia ja Venemaa Meditsiiniakadeemia akadeemik, meditsiiniteaduste doktor, FSBI pediaatrilise onkoloogia ja hematoloogia uurimisinstituudi direktor N. N. Blokhin "RAMS (115478, Vene Föderatsioon, Moskva, Kashirskoye, 24)

Kirjavahetuse aadress: 115478, RF, Moskva, Kashirskoye shosse, 24, kliinilise onkoloogia teadusinstituut, FSBI NN Blokhina ”RAMS, kliinilise onkogeneetika labor, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; e-post: [email protected]

Lee-Fraumeni sündroom kuulub haruldaste pärilike haiguste rühma ja seda iseloomustab kõrge geneetiline ja fenotüüpne heterogeensus. Artiklis tutvustatakse Li-Fraumeni sündroomi kirjandusandmeid, samuti käsitletakse Li-Fraumeni sündroomiga patsientide kliinilise geneetilise uurimise küsimusi TP53 geeni iduliste mutatsioonidega seotud patsientide kliiniliste vaatluste näitel.

Võtmesõnad: Lee - Fraumeni sündroom, TP53 geen, primaarsed pahaloomulised kasvajad.

Lee - Fraumeni sarnane sündroom meditsiinigeneetiline nõustamine sünnieelne DNA diagnostika esmased pahaloomulised kasvajad

SLF sündroom Lee - Fraumeni

SOD-i kogu fokaalne annus

IARC Rahvusvaheline Vähiuurimiskeskus

(Rahvusvaheline Vähiuuringute Agentuur) OMIM Online Mendeli pärand inimes (Mendeli-

inimese patoloogia on-line)

Pahaloomuliste kasvajate pärilike vormide osakaal, mis esineb peaaegu kõigis kasvajate lokaliseerides, moodustab 1 kuni 10% kõikidest neoplaasia juhtudest [1]. Kõige uuritumad on geneetiliselt määratud embrüonaalsed kasvajad lastel, rinnavähk ja munasarjavähk, kolorektaalne vähk, medullaarne kilpnäärmevähk ja neerurakkude vähk päriliku sündroomi osana.

BLP kliinilist ja molekulaarset patogeneesi Venemaal ei ole piisavalt uuritud. Selle põhjuseks on selle sündroomi haruldane esinemine elanikkonnas, kõrgtehnoloogiliste diagnostikameetodite vajadus ja onkoloogide piisavate teadmiste puudumine. Arvestades pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse kasvu, sealhulgas esmaseid mitmekordseid ja pärilikke vorme ning kogunenud rahvusvahelist kogemust, on aga oluline keskenduda onkoloogide ja geneetikute tähelepanu haruldaste pärilike haiguste probleemile. Sihtravi võimalused nõuavad vajadust kontrollida geneetilist diagnoosi molekulaarsel tasandil. SLF-i patsientidel on konservatiivsed germinaalsed struktuursed ja funktsionaalsed kõrvalekalded geeniteraapia "sihtmärkidena", mis võimaldab saavutada haiguse pikaajalist remissiooni.

SLF (Li-Fraumeni sündroom - LFS, sarkoomi perekonna sündroom, OMIM 151623) on harvaesinev kliiniliselt ja geneetiliselt heterogeenne pärilik sündroom koos autosoomide domineeriva pärandiga, mida iseloomustab pehmete kudede ja osteogeensete sarkoomide esinemine ja akumulatsioon perekonnas, ühekordne ja kahepoolne rinnavähk preenopausis naistel esinevad näärmed, ajukasvajad, neerupealiste vähk ja hemoblastoos (peamiselt äge leukeemia) [2; 3].

SLF-i kirjeldati esmakordselt 1969. aastal Ameerika arstid Frederick Pei Lee ja Joseph F. Fraumeni, Jr, pärast esimest avaldamist, millest paljud kliinilised ja molekulaarsed bioloogilised uuringud kinnitasid ja süstematiseerisid andmeid sündroomi patoloogia kohta [4-7].

1982. aastal A. Pearson jt. avaldatud andmed kahe perekonna kohta, kus rinnanäärmevähiga emadel oli vähihaigetel: esimeses perekonnas oli 4 neljast lapsest adrenokortikaalne vähk, medulloblastoom ja rabdomüosarkoom. Teises perekonnas diagnoositi adrenokortikaalne vähk ja rabdomüosarkoom 2-st kolmest lapsest [8]. 1987. aastal A. Hartley et al. praktikas kasutama nime "SBLA-sündroom". See on lühend SLF-ile iseloomulike kasvajate nimest: sarkoom (sarkoom), rinna- ja ajukasvajad, hemoblastoos (leukeemia), kõri tuumorid (kõri), kopsud ja neerupealiste kartsinoom (neerupealised) koore kartsinoom) [9].

Tulevikus laiendati SLF-i geneetilise diagnoosimise kriteeriume, võttes arvesse molekulaarset

© Lyubchenko L. N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E. V., Kuzmin A.N., Sokolovsky V. A., Pospekhova N.I., Ivanova N.M., Aliev M. D., 2012 UDC 616-006,04-031,14: 575,113

bioloogilised andmed. Nii kirjeldati 1994. aastal LFPS-i (Li-Fraumeni-sarnast sündroomi), mille kriteeriumid põhinevad üksikasjalikumal kliinilisel ja genealoogilisel informatsioonil kasvaja tüüpide ja vanuse kohta diagnoosi ajal:

• mis tahes pahaloomuline kasvaja (sealhulgas osteogeenne ja / või pehmete kudede sarkoom), mis on tuvastatud lapsepõlves;

• ajukasvaja ja / või adrenokortikaalne vähk, mis on diagnoositud enne 45-aastaseks saamist;

• sugulaste I-II sugulaste olemasolu, kellel on SLF-i spektri pahaloomuline kasvaja;

• vähktõve perekonna anamneesi esinemine I-II suguluses olevate sugulaste lokaliseerimisel enne 60aastast diagnoositud (vabatahtlik) [4].

Vastavalt populatsiooniuuringute tulemustele peredes, kus sarkoomid olid sondid, Wilmsi kasvaja, naha melanoom, idurakkude kasvajad, kopsuvähk, eesnäärmevähk, mao- ja kõhuvähk ning pahaloomulised lehekujulised kasvajad võivad olla osa SLF-i spektrist ja LFPS ja need DNA diagnostika on vajalikud SLF diagnoosi kontrollimiseks.

BLF molekulaarsed etioloogilised tegurid

20. sajandi 90-ndate aastate algusest alates on TP53 geen (17p13,1 OMIM 19170) olnud kõige tõenäolisem kandidaat SLF patogeneesis, kuna selle multifunktsionaalsus ja osalemine mitmesuguste kasvajate kantserogeneesis on.

On näidatud, et 70–80% kõigist SLF-i juhtudest ja 25–40% LPSP-st põhineb TP53 geeni geneetilisel defektil, mida esindavad idu mutatsioonid, mida kirjeldasid esmalt D. Malkin et al. 1990. aastal [10]. Ligikaudu 10% perekondades, kellel on „metsik“ TP53 geen, on identifitseeritud CHEK2 geeni germinaalsed mutatsioonid (22q11,1 OMIM 604373) [11]. Kolmas SLF-ga seotud lookus paiknes L. Bachinski et al. Kromosoomil 1q23. 2005. aastal [12]. 2008. aastal: D. Evans et al. Avastati BRCA2 geeni mutatsioonide seos (13q13,1 OMIM 600185) LFPS sümptomikompleksiga [13].

TP53 geen, multifunktsionaalne tuumori supressor, mis sisaldab 11 eksoni (GeneBanki liitumisnumber: NC 000017), kodeerib valku, mis on seotud erinevate rakutsükli regulatsiooniprotsessidega: selle kontroll, homeostaas, apoptoos ja DNA parandamine. TP53 geeni valguprodukt koosneb 392 aminohappejäägist ja selle molekulmass on 53 kDa [14; 15].

TP53 mutatsioonilised muutused blokeerivad või vähendavad tuumori kasvu pärssimise kõige olulisemaid funktsioone. Geeni mõlema alleeli deletsioon viib täieliku inaktiveerumiseni - rakutsükli peatamine, apoptoosi indutseerimise pärssimine, DNA parandamise efektiivsuse vähendamine, neoangiogeneesi stimuleerimine, telomeeride pikkuse kontrolli nõrgenemine ja rakkude diferentseerumise blokeerimine. Kõik need protsessid toovad kaasa geneetilise ebastabiilsuse, mis põhjustab kasvaja kasvu edasist arengut [16].

TP53 geeni mutatsioonid võivad olla SLF-i sugurakkude puhul initsiatiivsündinud ja määrata kindlaks kantserogeneesi algfaasid või esineda ja valida kasvaja progresseerumise ajal sporadilise vähi korral, tagades uute agressiivsete omaduste omandamise ja ravi suhtes resistentsuse.

Inimese pahaloomuliste kasvajate kõige universaalsem geneetiline haigus on TP53 geeni somaatilised mutatsioonid. Praegu on tuvastatud umbes 27 580 mutatsiooni, millest 597 on kirjeldatud germinaalsetena ja umbes 85 polümorfset varianti, mis on valideeritud levimuses. Täheldati somaatiliste ja germinaalsete mutatsioonide kõrget homoloogiat [17].

Rohkem kui 90% TP53 geenis esinevatest germinaalsetest mutatsioonidest paiknevad evolutsiooniliselt konservatiivses domeenis, mis seondub DNA-ga. Punktmutatsioonid moodustavad 93% kõigist ümberkorraldustest, millest 72% on missense mutatsioonid. Väikesed kustutused tuvastatakse 10% -l SLF-i perekondadest. Registreeritud germinaalse splaissimispaiga mutatsioonid esinevad 6% juhtudest. Suureid genoomseid deletsioone kirjeldatakse 7% juhtudest, mida tuleb DNA diagnostikas ja CIM-is arvesse võtta [18].

MALIGNANT TUMORS'I ARENGU RISK TR53 MUTATSIOONIDE kandjad

Kasutades segregatsioonianalüüsi, selgus, et TP53 geeni penetroos on üsna kõrge: 50-aastaselt on pahaloomuliste kasvajate tekkimise risk TP53 geenis mutatsioone kandvatel naistel 93%, veelgi suurenedes 100% -ni. Meestel ulatub haiguse arenemise suhteline risk 68% -ni. Haiguse ilmingute keskmine vanus meestel on umbes 40 aastat, samas kui naistel on see haigus nooremas eas - keskmiselt 29 aastat. PMZNi arendamise suhteline risk ületab samuti oluliselt elanikkonda, sõltub vanusest ja on:

• 83%, kui primaarne kasvaja diagnoositi enne 19-aastaseks saamist;

• 57% 30 aasta jooksul pärast esialgset diagnoosi;

• 9,7% haiguse ilmnemisega vanuses 20 kuni 44 aastat;

• 1,5% esmase pahaloomulise kasvaja tuvastamisel 44 aasta pärast [19].

Haigestumuse standardiseeritud hinnangud näitasid, et TP53 geeni mutatsioonide kandjatel on risk haigestuda mitmesuguseid pahaloomulisi kasvajaid ja PMZN-i sagedusega, mis ületab üldpopulatsiooni rohkem kui 100 korda, seoses sarkoomide, hemoblastoosi ja ühekordse ja kahepoolse rinnavähiga naistel [20 ].

Näited FGBU RCRC praktikast. N. N. Blokhin "RAMS võib olla kliiniliste vaatlustena patsientidel, kellel on diagnoositud PID-d TPF-i germinaalsete mutatsioonidega seotud SLF-spektrist.

Patsient B., 19-aastane (1991 lk.), Võeti esmakordselt haiglasse FSCU "RCRC. N.N. Blokhin" RAMSis 2006. aasta novembris 15-aastaselt, kellel diagnoositi vasaku reieluu alumise kolmandiku osteosarkoom luud. Diagnoosi kinnitab avatud biopsia. Viidi läbi kombineeritud ravi, mis esimeses etapis sisaldas nelja neoadjuvantset polükemoteraapia kursust vastavalt järgmisele skeemile: doksorubitsiin + tsisplatiin (alates 11/30/06 kuni 02/17/07), teisel - kirurgiline abivahend distaalse vasakpoolse reieluu resektsiooni ulatuses asendusega. defekt endoprotees, põlveliides (13.03.07). Täheldati eemaldatud tuumori histoloogilist uurimist, kasvaja elementide resektsiooni servades ei leitud III astme terapeutilise patomorfoosi märke. Adjuvant-režiimis sai patsient alates 27. märtsist 2007 vaheldumisi 3 skeemi: doksorubitsiin + tsüklofosfamiid + tsisplatiin ja 3 skeemi vastavalt skeemile: ifosfamiid ekvivalentse kogusega, uromitex-et + etoposiid.

Järgmisena leiti kontroll, uurimine 2009. aasta aprillis, paremas neerupealises, esmalt osteosarkoomi metastaasidena. Sellega seoses läbis patsient skeemi järgi 3 polükemoteraapia kursust: ifosfamiid + etoposid + karboplatiin (6. septembrist 8. septembrini), mille taustal ilmnesid kroonilise neerupuudulikkuse tunnused. Järgmisel etapil teostatakse paremal laparoskoopiline adrenalektoomia. Tulemuste kohaselt diagnoositi planeeritud histoloogiline uuring, neerupealiste vähk.

2010. aasta märtsis oli patsiendil kõndimisel kaebusi peavalu, iivelduse, oksendamise ja ebakindluse kohta. Kontrastiga aju MRI, ümmarguse kuju mahuline moodustumine, fuzzy kontuuridega, 3,0 x 2,9 cm, tsüstiline-tahke struktuur, tserebellaali ussiku piirkonnas ventraalse levikuga, neljandas vatsakeses, oklusiooni hüdrofaatia taustal. varem peetud osteosarkoomi metastaasiks. 03/31/10 läbis patsient kirurgilise sekkumise väikeaju ussiku tuumori eemaldamise mahus külgmise vatsakese välise vatsakese äravooluga. Operatsioonimaterjali kavandatava morfoloogilise uuringu käigus täheldati GIV medullobloma-stoma kasvu, peamiselt struktuuri „klassikalise” versiooni põhjal. Järgmises etapis (05.05.10-10.06.10) viidi aju ja seljaajuga läbi kiiritusravi (SOD 34 Gr + lokaalselt, ühtne fokaalne annus 2 Gr, SOD 54 Gr) kanti tagumise kraniaalfossa. Kemoteraapiat patsiendile neerupuudulikkuse tõttu ei manustatud.

Kontrollimisel, keerulisel läbivaatamisel 2010. aasta oktoobris ei saadud andmeid haiguse progresseerumist kinnitavate andmete kohta. Patsientide seisundi halvenemine toimus 2011. aasta jaanuaris, kui ilmnes jäme alumine paraparees ja vaagnapiirkonna düsfunktsioon. Aju ja seljaaju MRI kontrastiga. on leitud metastaatiline kahjustus, mis on põhjustatud nõiajoonest, seljaaju, meninges. Patsient suri 02/27/11 alates. haiguse progresseerumist.

^ 15 Vasaku reieluu osteosarkoom 17 Õige neerupealise vähk 19 Ajujõu müruli mt TP53 245B medulloblastoom

Joonis 1. Patsiendi sugupuu B. I - II

Patsiendi perekonna ajalugu (joonis 1), välja arvatud. isa vanaisa, kes suri. maovähk 70-aastaselt, mitte koormatud. Arvestades SLF-i iseloomulikku PMZN-i „klassikalist” arengut, viidi patsiendile läbi molekulaarne geneetiline uuring, et määrata kindlaks TP53 geeni kodeeriva osa primaarne struktuur (näiteks 3-11), et välistada / kinnitada haiguse pärilikku etioloogiat meetodite abil polümeraasi ahelreaktsioon, konformatsiooniline elektroforees ja sekveneerimine.

Perifeersetest vere lümfotsüütidest eraldatud DNA uuringus tuvastati pärilik germinaalne missense mutatsioon G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) TP53 geeni 7. eksonis heterosügootses olekus (joonis fig. 2) ja polümorfsed variandid, 4-6. m ekson - R72P ja 3. intron - Int3dup16 heterosügootses olekus. Registreeritud struktuuriline kohandamine. rahvusvahelises andmebaasis IARC [17].

Kasvaja molekulaarse geneetilise analüüsi jaoks olid kättesaadavad ainult meduloblastoomi operatiivse materjali proovid. Kasvaja parafiiniplokkide sektsioonidest eraldatud DNA uuringus otsese sekveneerimismeetodi abil tuvastati TP53 geeni eksoni seitsmendas lookuses alleelne tasakaalustamatus (heterosügootsuse kadumine), mis põhjustas metsikut tüüpi alleeli kadumise.

Lee - Fraumeni sündroom: mis see on

Kasvaja transformatsioonile koe vastuse omaduste pärimise tõttu koos selle sündroomiga esineb kasvajaid 20-30 aastat.

Kasvajad esinevad peamiselt rindkeres, luudes või pehmetes kudedes. Esmane kasvaja koosseis võib esineda ka närvisüsteemis, neerupealistes, veres jne. Pooled selle sündroomi all kannatavatest inimestest tekitavad onkoloogilisi haigusi kuni 30 aastat, paljud inimesed haigestuvad sama tüüpi vähiga rohkem kui üks kord, kuigi nad saavad ravi.

Li-Fraumeni sündroom suurendab vähktõve patoloogia ohtu noortel, kahtlustatakse, et vähktõbi esineb paljudes pereliikmetes juba varases eas.

Seda diagnoositakse kliiniliselt:

• sarkoomi diagnoos 45-aastaselt;
• lähedase sugulase olemasolu 45-aastaselt;
• sugulase olemasolu sarkoomiga igas vanuses.

Kust Lee - Fraumeni sündroom pärineb

Lee - Fraumeni sündroomi aluseks on patoloogilise p53 geeni pärand, mis põhjustab tuumori transformatsiooni 80% juhtudest. See esindab rakkude jagunemise kontrollpunkti ja seda nimetatakse kasvaja supressorgeeniks.

Selle geeni normaalse toimimise ajal tekib eriline valk, mis põhjustab muteerunud rakkude surma enne jagunemist. Seega ei ole neil aega pärijatele.

P53 geen võib muteeruda erinevate tegurite mõjul ja neid mutatsioone võib lastele edasi anda. Siis paistab silma haiguse pärilik vorm. Kui geen on muteerunud spontaanselt, esineb Lee-Fraumeni sündroomi mitte-pärilik vorm.

Selle geeni düsfunktsiooni kontrollimiseks viiakse läbi p53 geeni spetsiifiline diagnostika patsiendil ja tema pereliikmetel. Kui mutatsioon on tuvastatud, jälgitakse neid kõiki ja kontrollitakse regulaarselt pahaloomuliste kasvajate varajaseks diagnoosimiseks, et avastada õigeaegselt vähi esinemist.

Seda tüüpi diagnoos on olemasoleva vähi ravis otsustava tähtsusega. Näiteks rinnavähi korral selle sündroomiga patsientidel ei toimu rinnavähki teiste kasvajate suure provokatsiooniriski tõttu. Sellised naised on näidanud oma täielikku eemaldamist.

Õnneks on Lee - Fraumeni sündroom haruldane. Täna arendatakse aktiivselt selle varase diagnoosimise meetodeid.

Bioloogia ja meditsiin

Li-fraktsiooni sündroom (LFS)

Harvaesinev haigus Li-Fraument'i sündroom (Li-Fraument) on päritud autosomaalse domineeriva tunnusena ja seda iseloomustab erinevate kasvajate kõrge esinemissagedus. Sündroomiga kaasneb varane suremus. Lee Fraument'i sündroomile kalduvate perede uuring näitas mutatsioone, mis kaardistati p53 geenis koodonites 245-258 (Levine A.J., Momand J.M., ea, 1991, Srivastava S., Zou Z., ea, 1990).

Kasvaja supressorgeeni TP53 genereerivate mutatsioonide poolt põhjustatud Li-Fraumeni sündroom avaldub pehmete kudede sarkoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate, sealhulgas rinnavähi, osteogeensete sarkoomide, ajukasvajate, leukeemiate ja neerupealiste vähi esinemissageduse suurenenud esinemissageduses.

Li-Fraumeni sündroom ja vähk

Li-Fraumeni sündroom on geneetiline haigus, mille põhjustab pärilik mutatsioon vähktõve vastuvõtlikkuse geenis. Sündroomiga inimestel on suurenenud risk teatud tüüpi vähktõve tekkeks, sageli nooremas eas, kui seda tavaliselt täheldatakse üldpopulatsioonis.

Kirjeldus

Lee-Fraumeni sündroomi kirjeldasid esmakordselt dr Frederick Lee ja dr Joseph Fraumeni 1969. aastal. Selle põhjuseks on mutatsioonid TP53 geenis, mis paiknevad kromosoomil 17. Sündroomi põhjustavate mutatsioonide tüübid on tuntud pärilike mutatsioonidena ja seetõttu võivad nad pärida või vanematelt lapsele edasi anda.

Vähktõve riskid

TP53 geen on kasvaja supresseeriv geen. Kui inimene pärineb sellisest geeni mutatsioonist ühelt tema vanemalt, on olemas teatud vähivormide tekkimise oht. Kõige sagedasemad sündroomiga seotud vähitüübid on sidekudedes esinevad sarkoomid või kasvajad, nagu luu või kõhre. Mehed ja naised võivad olla ka leukeemia, melanoomi, käärsoole, kõhunäärme ja ajukasvaja ohus. Samuti võivad nad areneda neerupealiste kortikoidi kasvajad, mis tekivad neerupealiste välispinnal. Sellist tüüpi vähktõbi esineb tihti varasemas vanuses kui tavaliselt üldpopulatsioonis, sageli kuni 45 aastat. Mõnedel inimestel võib lapsepõlves tekkida teatud vähk, näiteks ajukasvajad, sarkoomid või neerupealiste kasvajad. Lisaks on TP53 geeni mutatsiooniga inimestel suurem risk mitme primaarse vähi tekkeks. Näiteks on sündroomiga inimesel, kes areneb sarkoomi noores eas ja elab ellu, suurenenud teise või võib-olla kolmanda tüüpi vähi risk.

Geneetiline nõustamine ja testimine

TP53 geeni mutatsioonide geneetiline testimine viiakse tavaliselt läbi vereproovist sugulastelt perekonnas, kellel oli üks sündroomiga seotud vähivorme. Üks tõhusamaid viise TP53 geeni mutatsioonide kontrollimiseks on sekveneerimine - protsess, mille abil võrreldakse patsiendi DNA keemilisi komponente, kasutades DNA testi katse makromolekuliga, mis, nagu on eelnevalt teada, on normaalne. Kui kogu TP53 geeni DNA-kood sekveneeritakse, leitakse, et enamus (98%) (mutatsioonid), mis vastutavad Lee-Fraumeni sündroomi eest, on tuvastatavad. Kuna sekveneerimisprotsess on keeruline ja sageli üsna aeganõudev, ei toimu seda alati iga patsiendi puhul. Sageli analüüsitakse ainult TP53 geeni spetsiifilisi piirkondi, kus sündroom on kõige tõenäolisemalt seotud sündroomiga. Tulemuste saamise kestus sõltub testimise astmest ja kasutatavast laborist. Tulenevalt asjaolust, et mõned sündroomiga seotud vähkkasvajad võivad tekkida väga noores eas, on loogiline küsida, kas suurenenud riskiga lastele tuleks teha geneetiline testimine. Reeglina ei pakuta geneetilist testimist kõigile, kes on alla 18-aastased.

On oluline mõista erinevaid tulemusi, mis on seotud TP53 geeni mutatsioonide geneetilise testimisega. Positiivne tulemus näitab geneetilise mutatsiooni olemasolu, mis on teadaolevalt seotud suurenenud riskiga sündroomiga seotud vähivormide tekkeks. Kui selline mutatsioon on inimesel tuvastatud, on võimalik kontrollida selle isiku sugulasi, nagu lapsed, selle konkreetse mutatsiooni olemasolu või puudumise korral. Inimestel, kellel on TP53 geeni mutatsioon, on 50% tõenäosus, et see mutatsioon lastele läheb. Isegi kui patsiendil on TP53 geenis mutatsioon, ei tähenda see, et ta saab kindlasti ühe sündroomiga seotud vähitüübi. Siiski on mutatsiooniga patsientide risk palju suurem kui üldpopulatsioonil. Tõenäosust, et inimene arendab vähki, kui neil on vähktõve tundlikkus, nagu TP53, nimetatakse penetraniks.

Täpsustamata ebakindla või tundmatu kasvaja

Rubriik ICD-10: D48.9

Sisu

Määratlus ja üldteave [redigeeri]

See on harvaesinev eelsoodumus erinevate lokaliseerumiste pahaloomuliste kasvajate arengule. Seda iseloomustavad mitmed varases staadiumis esmased vähkkasvajad, nagu rinna- ja pehmete kudede vähid, luu sarkoomid, ajukasvajad ja neerupealiste kartsinoom.

Pärilik autosomaalne domineeriv. TP53 patoloogiliste mutatsioonide tekke hinnanguline levimus lootel on hinnanguliselt 1/10 000-1 / 25 000 Ühendkuningriigis ja 1/20 000 Ameerika Ühendriikides.

Etioloogia ja patogenees [redigeeri]

Li-Fraumeni sündroomi põhjustavad tuumori supressorgeeni TP53 mutatsioonid (17p13.1) umbes 80% perekondadest, kellel on klassikaline sündroom. See geen kodeerib kasvaja valgu-antigeeni p53, mis on seotud paljude rakuliste protsessidega, nagu DNA parandamine, kasvu peatamine ja apoptoos. Siiani ei ole leitud ühtegi teist geeni, mis põhjustaks seda patoloogiat. Siiski on suur huvi kliinilise sündroomi geneetiliste modifikaatorite otsimise vastu. Üksikisikud, kellel on TP53 mutatsioonid, kas lühikesed telomeerid või MDM2 geeni spetsiifiline nukleotiidpolümorfism, tunduvad olevat nooremas eas vähi tekkimise risk.

Kliinilised ilmingud [redigeeri]

Selle patoloogiaga vähktõve tekkimise eluaegne risk on 70 aastat meestel umbes 70% ja naistel peaaegu 100%. Laste vähirisk on 12-20%. Pahaloomuliste kasvajate peamised variandid on varajase algusega rinnanäärmevähk, kortikaalne adrenokartsinoom, pehmete kudede ja luu sarkoom (kaasa arvatud rabdomüosarkoom ja osteosarkoom) ja ajukasvajad (koroidi pleksuse, astrotsütoomi, medulloblastoomi ja glioblastoomi kartsinoom). Teisteks tavaliselt täheldatud vähktõbe hulka kuuluvad leukeemia ja seedetrakti kasvajad (mao, käärsoole), samuti munasarjade ja kopsuvähk (bronhokalveolaarne vähk). Selle patoloogiaga patsientide sekundaarsete kasvajate edasise arengu risk on 50% kõrgem kui populatsioonis.

Ebakindla või tundmatu kasvaja, täpsustamata: Diagnoos [redigeeri]

Li-Fraumeni klassikalise sündroomi kliinilised kriteeriumid: (1) sarkoom patsientidel, kes on alla 45-aastased, (2) lähim sugulane mis tahes vähi korral, kelle ajalugu on alla 45-aastased, ja 3) 1. ja 2. astme sugulase olemasolu seos mis tahes vähktõvega, kes on vanuses alla 45-aastased, või sarkoomi igas vanuses.

Samuti kasutatakse laialdaselt TP53 testimise Chompret'i kriteeriume: (1) üksikisik, kelle kasvaja kuulub alla 46-aastaste Li-Fraumeni sündroomi kasvajate hulka ja vähemalt üks sugulane 1. või 2. astme suguluses Li-sündroomi sündroomi kasvajaga; Fraumeni alla 56-aastased või mitmed kasvajad; või (2) mitme kasvajaga patsient (välja arvatud mitu rinnanäärme kasvajat), millest 2 on seotud Li-Fraumeni sündroomi kasvajate spektriga ja millest esimene esines enne 46 aasta vanust; või (3) kortikaalse adrenokartsinoomi või vaskulaarse plexus-kartsinoomiga patsient, sõltumata perekonna anamneesist.

Neid, kes vastavad Li-Fraumeni sündroomi Chompret'i kriteeriumidele, tuleks TP53 mutatsiooni suhtes testida.

Sünnieelne diagnoos on võimalik peredes, kellel on teadaolevalt haigust põhjustavad mutatsioonid.

Diferentsiaaldiagnoos [redigeeri]

Diferentsiaaldiagnoos hõlmab pärilikku rinnanäärme- ja munasarjavähki, põhiseaduslikku mittevastavuse parandamise puudulikkuse sündroomi.

Ebakindla või tundmatu kasvaja, täpsustamata: Ravi [redigeeri]

Rinnavähiga patsientidel on pigem mastektoomia kui lumpektoomia. Teiste vähktõve ravi järgib tavaliselt standardseid raviprotokolle, välja arvatud vajadus kiirendada kiiritusravi kasutamist. Tuntud TP53 mutatsiooniga naistele võib pakkuda ennetavat mastektomiat. Soovitused TP53 mutatsioonide kandjate kohta hõlmavad iga-aastaste arstlike läbivaatuste läbiviimist, iga-aastast rinnavalu sõeluuringut 20-25-aastastelt, kasutades MRI-d ja mammograafiat. Kolorektaalse vähi sõeluuringut teostatakse ka alates 25-aastastest.

Prognoos sõltub kasvaja liigist ja raskusest.

Ennetamine [redigeeri]

Soovitatav on teavitada patsiente ja nende pereliikmeid vähi, sõeluuringute ja geneetilise testimise riskidest. Ligikaudu 7–20% TP53 mutatsioonidest hinnatakse de novo mutatsioonidena.

Muu [redigeeri]

Lynchi sündroom, mida sageli nimetatakse pärilikuks mitte-kergemeelseks kolorektaalseks vähiks, on pärilik haigus, mis suurendab paljude vähivormide, eriti käärsoole ja pärasoolevähi tekkimise riski, mida nimetatakse kollektiivse pärasoolevähiga. Lynchi sündroomiga inimestel on ka suurenenud risk haigestuda mao, peensoole, maksa, sapipõie kanalite, ülemise kuseteede, aju ja naha tekkeks. Lisaks on Lynchi sündroomiga naistel suur risk munasarjade ja endomeetriumi vähktõve tekkeks.

Lynchi sündroom põhjustab umbes 3 kuni 5 protsenti kolorektaalvähi juhtudest.

Lynchi sündroom pärineb valdavalt autosoomist.

Mutatsioonid MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 või EPCAM geenides suurendavad Lynchi sündroomi tekkimise riski. DNA replikatsioonivigade kõrvaldamisse on kaasatud geenid MLH1, MSH2, MSH6 ja PMS2. EPCAM-i geeni mutatsioonid põhjustavad ka DNA paranduse katkemist, kuigi geen ise ei ole selles protsessis osalenud. EPCAM geen asub MSH2 geeni kõrval kromosoomil 2, teatavad EPCAM geeni mutatsioonid põhjustavad MSH2 geeni inaktiveerimise, katkestades remondiprotsessi.