Metotreksaat reumatoidartriidi korral

Reumatoidartriit on krooniline autoimmuunse haigusega haigus, mis mõjutab liigesekudesid ja viib lõpuks kõhre ja luude hävitamiseni. Reeglina mõjutavad käte ja jalgade jäsemete paari liigesed: käed, põlved, põlved, pahkluud, pahkluud.

Haiguse põhjuseid ei ole veel uuritud, kuigi on tõestatud, et põletikulise protsessi esmane allikas on immuunsüsteemi talitlushäire. Keha hakkab tootma antikehi, mille eesmärk on oma kudede hävitamine. Suure hulga selliste antikehade kogunemisega suurenevad liigestega rünnakud, mis põhjustavad nende deformatsiooni, piiratud luu- ja lihaskonna funktsioone ning seetõttu ka puude.

Reumatoidartriidi ravi

Reumatoidartriidi ravi raskendab selle diagnoosimise raskus selle varases staadiumis. Isik võib juhtida aktiivset elu ilma, et ta oleks teadnud tekkinud probleemi. Ja kuigi haigus kuulub ravimatute kategooriate hulka, võivad kaasaegsed ravimeetodid oluliselt leevendada patsiendi seisundit, eemaldades valu ja ennetades tõsiste tüsistuste teket.

Tänapäeva meditsiinipraktikas kasutatavad ravimid on jagatud kahte põhiliiki: põletikuvastane ja immunosupressiivne. Esimesed eemaldavad põletiku ja valu, viimane pärsib immuunvastuseid, pärssides seeläbi antikehade teket ja inhibeerides haiguse edasist progresseerumist. Üks tõhusamaid vahendeid reumatoidartriidi vastu võitlemiseks on ravim Metotreksaat.

Alltoodud video annab teavet reumatoidartriidi, selle sümptomite ja diagnoosi kohta. Samuti käsitletakse selle haiguse, sealhulgas tõestatud efektiivsusega ravimi, metotreksaadi ravi.

Toimemehhanism

Ravim põhjustab kehas mitmeid keemilisi reaktsioone, mille eesmärk on lõhkuda liigeste põletikku põhjustavad autoimmuunsed protsessid. Metotreksaadil on tsütotoksiline toime ja sellel on ka teratogeensed omadused, mis aitab vältida liigesepindade erosiooni teket. Antikehade valmistamise eest vastutavad rakud surevad ja täheldatakse stabiilset terapeutilist tulemust. Reumatoidartriidile iseloomulikud sümptomid kaovad - patsient tunneb heaolu paranemist märgatavalt.

Metotreksaadiga töötlemise protsess on pikk ja mõnel juhul on see ette nähtud ka elueaks. Nähtav efekt areneb alles pärast regulaarset kasutamist 2-3 kuud. Annuse reguleerimiseks ja patsiendi seisundi muutuste jälgimiseks on vaja reumatoloogi kavandatud visiiti vähemalt 1 kord 3 kuu jooksul.

Metotreksaat kombineeritakse efektiivselt teiste ravimitega. Populaarsed kombinatsioonid:

• Metotreksaat + mittesteroidne rühm (tselekoksiib, meloksikaam). Eesmärk - valu kiire lokaliseerimine.
• Metotreksaadi + bioloogilised ained (rituksimab, infliksimab). Sellise tandemi kasutamine võimaldab mitte ainult eemaldada põletikulist protsessi, vaid ka kaitsta liigeseid hävimise eest.

Rakendus

Kasutamisjuhised reumatoidartriidi raviks Metotreksaat sisaldab mitmeid manustamisviise: tablettide ja süstide kujul. Süstimine on ette nähtud ravimi vähese imendumise korral soolestikus, samuti oksendamine, iiveldus ja kõhukrambid. Ravimi annus määratakse igale patsiendile individuaalselt, sõltuvalt haiguse staadiumist, selle faasist (aktiivne, remissiooniperiood), antikeha produktsiooni tasemest organismis.

Ravimit võetakse 1 kord nädalas ja parema seeduvuse tagamiseks jagatakse iganädalane annus 3 etappi, kusjuures intervall on 12 tundi. Ravimi keskmine annus on 7,5-25 mg 7 päeva jooksul. Aine mass suureneb järk-järgult, et saavutada optimaalne tasakaal tekkivate kõrvaltoimete ja valu vähenemise vahel. Väliselt väljendab positiivne dünaamika liigeste turse ja punetuse vähenemist, parandades nende liikuvust, paremat patsiendi tolerantsust füüsilise koormuse suhtes.

Päev pärast metotreksaadi järgmise annuse võtmist tuleb võtta foolhapet.

Kui mingil põhjusel ravimit ei võetud õigeaegselt, siis jäetakse vahele jäänud päev ajakavast välja. Tõsiste tüsistuste vältimiseks ei tohi mingil juhul kahekordistada annust järgmisel nädalas.

Vastunäidustused

Metotreksaadil on mitmeid vastunäidustusi. Tema vastuvõtt on vastunäidustatud järgmistes olukordades:

• suurenenud individuaalne tundlikkus ravimi suhtes;
• rasedus ja imetamine;
• tuberkuloos;
• HIV;
• alkoholism;
• neerupuudulikkus;
• maohaavand;
• hepatiit;
• maksatsirroos;
• onkoloogia;
• kiiritusravi;
• vere düsskrasia;
• podagra.

Samuti tuleb ravi ajal vältida pikaajalist päikesekiirgust ja piirata hepatotoksilisusega ravimite kasutamist. Liiga palju stressi maksaga võib põhjustada tõsiseid häireid. Keelatud on kasutada seda ravimit väga eakatele inimestele ja väikestele lastele.

Kontseptsiooni ei soovitata nii ravi käigus kui ka kursuse lõpus. Meeste puhul on keha uuendamise periood 2-3 kuud, naistel - vähemalt üks ovulatsioonitsükkel. Toksiinide kiiremaks ja kvalitatiivsemaks kõrvaldamiseks manustatakse kaltsiumfolinaati tavaliselt (intramuskulaarselt või intravenoosselt vooluga).

Raviperioodi jooksul on vaja hoiduda viirusvaktsiinidega vaktsineerimisest ning vältida kokkupuudet inimestega, kes on hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud.

Kõrvaltoimed

Hoolimata oma vaieldamatust tõhususest võib metotreksaat, kui seda kasutatakse sobimatult või organismi individuaalsete omaduste tõttu, põhjustada järgmisi kõrvaltoimeid:

• leukotsüütide ja punaste vereliblede veretaseme langus;
• maksa ja seedetrakti haigused;
• õhupuudus ja kuiv köha;
• rasked nakkushaigused;
• nahalööve;
• stomatiit;
• kõhunäärme talitlushäired;
• vereringesüsteemi tasakaalustamatus;
• aneemia;
• juuste väljalangemine;
• iiveldus;
• kõhulahtisus;
• üldine halb enesetunne ja väsimus.

On oluline mõista, et teatud kõrvaltoimete tekkimise tõenäosuse protsent on kõigil patsientidel erinev, kuid igal juhul kaovad enamik eespool toodud loetelus toodud sümptomeid pärast ravi lõppu.

Metotreksaat on reumatoidartriidi ravis võtmetähtsusega ravim. Protsentuaalselt on positiivne tulemus täheldatud 80% patsientidest, ülejäänud 20% haiguse sümptomite osaline leevendamine või on selle ravimi suhtes täiesti tundlikud.

Tulenevalt asjaolust, et tööriistal on immuunsüsteemile pärssiv toime ja suureneb erinevate infektsioonide esinemissagedus, on soovitatav ajutiselt peatada selle vastuvõtmine kliiniliste sümptomite püsiva normaliseerimise teel.

Arvustused

Ma olen kannatanud reumatoidartriidi all umbes 10 aastat. Kaks aastat tagasi alustasin metotreksaadi võtmist põletikulise aktiivsuse teise astme staadiumis. Annust 2,5 mg nädalas suurendati järk-järgult 12 mg-ni nädalas ja selles koguses võeti 1,4 aastat. Kõrvaltoimetest, pearinglus, kõhulahtisus ja nahalööve (väiksed akne põskede ja otsa piirkonnas) piinavad mind regulaarselt. Kui seisund on enam-vähem normaliseeritud, vähendas arst annust 10 mg-ni nädalas, mida ma nüüd võtan. Täielikult liikuvus ei ole paranenud (põlveliigesed vigastatud), kuid paranemine on toimunud.

Svetlana, 30 aastat vana

Ma kannatan seda kohutavat haigust pool elust, alates 14 aastast. Läbi kõik põrgu ringid - põlve- ja küünarliigeste looduslik valu, luudus, puue. Pole tähtis, milliseid narkootikume ta jõi (voltaren, plaquenil, arva, prednisaloon), tantsitud tauredoni, pumbas vedeliku põlvest - see oli kõik. Aasta tagasi hakkasin ma juua metotreksaati, annus on liiga suur (15 mg nädalas), kuid ma tunnen end vähemalt paremini, ma ei oleks enam öösel lonkanud ega maganud. Ma ostan täpselt Austria toodangut, see ei ole mao jaoks nii raske.

Kõik algas valu käes, ma eksisin pikka aega arstidele, kuni diagnoositi reumatoidartriit. Ta keeldus sulfasalasiinist, artrofoonist ja diklofenakist, kuid ei andnud mingeid erilisi tulemusi. Nüüd olen võtnud metotreksaati (3 tabletti nädalas) juba 2 aastat, valu on vähenenud, kuid selleks, et mu käed liikuda hommikul, võtan ööseks 1 tableti indometatsiini. Noh ja paralleelses spordis, jalutades isegi jõuga, surun mõnikord dimexidumiga.

Metotreksaat (metotreksaat)

Sisu

Struktuurivalem

Vene nimi

Metotreksaadi aine ladinakeelne nimi

Keemiline nimetus

N- [4 - [[(2,4-diamino-6-pteridinüül) metüül] metüülamino] bensoüül] -L-glutamiinhape (ja dinaatriumsoola kujul)

Brutovorm

Metotreksaadi aine farmakoloogiline rühm

Nosoloogiline klassifikatsioon (ICD-10)

CASi kood

Metotreksaadi aine omadused

Foolhappe struktuurianaloogide antimetaboliidirühm. Kollane või oranžkollane kristalne pulber. Vees ja alkoholis praktiliselt lahustumatu, hügroskoopne ja valgust mõjutav. Saadaval lüofiliseeritud poorse massina kollasest kuni kollakaspruunini, vees lahustuv. Molekulmass 454,45.

Farmakoloogia

Inhibeerib dihüdrofolaadi reduktaasi (DHF), mis muundab dihüdrofoolhappe tetrahüdrofoolhappeks, mis on ühe süsiniku rühmade doonor DNA sünteesimiseks vajaliku puriin-nukleotiidide ja tümidülaadi sünteesil. Lisaks läbib metotreksaat rakus polüglutamiiniga, et moodustada metaboliite, millel on inhibeeriv toime mitte ainult DHFile, vaid ka teistele folaadist sõltuvatele ensüümidele, kaasa arvatud tümidülaadi süntetaas, 5-aminoimidasool-4-karboksamidoriidi nukleotiidi (AICAR) transamülaas.

Pärsib DNA sünteesi ja parandamist, raku mitoos, vähemal määral mõjutab RNA ja valgu sünteesi. See omab S-faasi spetsiifilisust, on aktiivne rakkude kõrge proliferatiivse aktiivsusega kudede suhtes, pärsib pahaloomuliste kasvajate kasvu. Kõige tundlikumad jagavad aktiivselt kasvajate rakke, samuti luuüdi, embrüot, suuõõne limaskestasid, soolte, põie.

Sellel on tsütotoksiline toime, millel on teratogeensed omadused.

Kantserogeensuse uuringutes leiti, et metotreksaat põhjustab kromosomaalset kahju loomade ja inimese luuüdirakkude somaatilistes rakkudes, kuid see ei võimaldanud teha lõplikke järeldusi ravimi kantserogeensuse kohta.

Metotreksaadi efektiivsus bronhiaalastma (steroid-sõltuv), Crohni tõve, kroonilise haavandilise koliidi, seente mükoosi (hilinenud staadiumid), Reiteri sündroomi, retikulaarse erütroderma, psoriaatilise artriidi, juveniilse reumatoidartriidi vältimiseks, südame siirdamise vältimiseks, südame siirdamise vältimiseks, südamehaiguste vältimiseks, südamehaiguste raviks.

Pärast manustamist annuses 30 mg / m2 ja alla selle imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult (biosaadavus umbes 60%). Leukeemiaga lastel on neeldumise määr vahemikus 23 kuni 95%. 80 mg / m2 annuse ületamisel väheneb imendumine märkimisväärselt (võimalik, et küllastumise tõttu). C_max saavutati 1... 2 tunni jooksul suukaudsel manustamisel ja pärast 30... 60 minutit manustamist i / m. Toidu tarbimine aeglustab aega, mis kulub C_max, 30 minutit, kuid imendumise ja biosaadavuse tase ei muutu.

Pärast sisselülitamist kiirelt jaotunud mahus, mis on võrdne kehavedelike kogumahuga. Algne jaotusruumala on 0,18 l / kg (18% kehakaalust), jaotusruumala on 0,4–0,8 l / kg (40–80% kehakaalust).

50–60% vaskulaarses vereringes ringlevast metotreksaadist on seotud valkudega (peamiselt albumiiniga).

BBB kaudu, kui seda manustatakse suukaudselt või parenteraalselt, läbib see ainult piiratud ulatuses (annusest sõltuv); pärast intratekaalset manustamist märkimisväärsetes kogustes siseneb süsteemne vereringe. See eritub rinnapiima, läbib platsenta (avaldab lootele teratogeenset toimet).

Metaboliseeritakse maksa rakkudes ja teistes rakkudes, et moodustada polüglutamaate (DHF-i ja tümidülaadi süntetaasi inhibiitoreid), mida saab hüdrolaaside toimel muundada metotreksaadiks. Osaliselt metaboliseerub soolestiku mikroflooraga (allaneelamisel). Väike kogus polüglutamiini derivaate säilitatakse kudedes pikka aega. Nende aktiivsete metaboliitide retentsiooniaeg ja toime kestus sõltuvad rakutüübist, koest ja kasvaja tüübist. Veidi metaboliseerub (tavaliste annuste kasutamisel) 7-hüdroksümetotrexaadile (lahustuvus vees on 3-5 korda väiksem kui metotreksaadil). Selle metaboliidi kogunemine toimub metotreksaadi suurte annuste võtmisel, mis on ette nähtud osteosarkoomi raviks.

Lõplik t_1/2 annusest sõltuv ja on 3-10 tundi, kui manustatakse väikeseid ja 8–15 tundi - suured metotreksaadi annused. 80–90% v / v manustatud annusest eritub neerude kaudu muutumatuna glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kaudu 24 tunni jooksul ja vähem kui 10% sapist. Metotreksaadi kliirens varieerub suurel määral, vähenedes suurte annustega.

Ravimi eemaldamine raskekujulise astsiidiga või pleura vedelikku sattunud patsientidel on aeglane.

Metotreksaadi aine kasutamine

Emakakoori kartsinoom, äge lümfotsüütiline leukeemia, kesknärvisüsteemi kasvajad (leukeemide infiltratsioon meninges), rinnavähk, pea- ja kaelavähk, kopsuvähk, põis, kõht; Hodgkini tõbi, mitte-Hodgkini lümfoom, retinoblastoom, osteosarkoom, Ewingi sarkoom, pehmete kudede sarkoom; refraktaarne psoriaas (ainult kindlakstehtud diagnoosiga, kui esineb resistentsus teiste raviviiside suhtes), reumatoidartriit.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus, immuunpuudulikkus, aneemia (sh hüpo- ja aplastilised), leukopeenia, trombotsütopeenia, hemorraagilise sündroomiga leukeemia, maksa- või neerupuudulikkus.

Piirangud. T

Infektsioonhaigused, suuhaavandid ja seedetrakt, hiljutised operatsioonid, podagra või neerukivid (hüperurikeemia risk), eakad ja lapsepõlv.

Kasutamine tiinuse ja laktatsiooni ajal

Vastunäidustatud raseduse ajal (võib põhjustada loote surma või põhjustada kaasasündinud deformatsioone).

FDA - X poolt lootele toimumise kategooria.

Ravi ajal tuleb lõpetada rinnaga toitmine.

Metotreksaadi kõrvaltoimed

Närvisüsteemist ja sensoorilistest organitest: entsefalopaatia (eriti intratekaalse mitmekordsete annuste kasutamisel, samuti aju kiirguse järel patsientidel), pearinglus, peavalu, nägemise ähmastumine, uimasus, afaasia, seljavalu, kaela seljaosa lihasjäikus, krambid, halvatus, hemiparees; mõnel juhul - väsimus, nõrkus, segasus, ataksia, treemor, ärrituvus, kooma; konjunktiviit, liigne rebimine, katarakt, fotofoobia, koore pimedus (suurte annuste korral).

Kuna südame-veresoonkonna süsteem (veri, hemostaas): aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia, neutropeenia, lümfopeenia (eriti T-lümfotsüüdid), hüpogammaglobulinemia, hemorraagia, leukopeenia põhjustatud septitseemia; harva - perikardiit, perikardiaalne efusioon, hüpotensioon, trombemboolilised muutused (arteriaalne tromboos, aju tromboos, süvaveenide tromboos, neeruvere tromboos, tromboflebiit, kopsuemboolia).

Hingamisteede osa: harva - interstitsiaalne pneumoniit, kopsufibroos, kopsuinfektsioonide ägenemine.

Seedetrakti osa: gingiviit, farüngiit, haavandiline stomatiit, anoreksia, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, neelamisraskused, melena, seedetrakti limaskesta haavandid, seedetrakti verejooks, enteriit, maksakahjustus, fibroos ja maksatsirroos (suurenenud tõenäosus patsientidel) pidevat või pikaajalist ravi).

Urogenitaalsüsteemi puhul: tsüstiit, nefropaatia, asoteemia, hematuuria, hüperurikeemia või raske nefropaatia, düsmenorröa, ebastabiilne oligospermia, halvenenud oogenees ja spermatogenees, loote defektid.

Naha: naha punetus, sügelus, juuste väljalangemine (harva), valgustundlikkus, verevalum, aknetaolise, marrastused, koorimine, või de-naha pigmentatsiooni, villid, follikuliit, telangiektaasiat, toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevens - Johnsoni.

Allergilised reaktsioonid: palavik, külmavärinad, lööve, urtikaaria, anafülaksia.

Muu: immunosupressioon, harva - oportunistlik infektsioon (bakteriaalne, viiruslik, seen-, algloom), osteoporoos, vaskuliit.

Koostoime

Mürgistust põhjustava metotreksaadi suurenenud ja pikaajalist toimet soodustab MSPVA-de, barbituraatide, sulfoonamiidide, kortikosteroidide, tetratsükliinide, trimetoprimi, kloramfenikooli, para-aminobensoehappe ja para-amino-hippuurhapete samaaegne kasutamine probenetsiidiga. Foolhape ja selle derivaadid vähendavad efektiivsust. See suurendab kaudsete antikoagulantide (kumariini või indaan-dioni derivaatide) toimet ja suurendab verejooksu riski. Penitsilliini ravimid vähendavad metotreksaadi renaalset kliirensit. Metotreksaadi ja asparaginaasi samaaegsel kasutamisel on võimalik blokeerida metotreksaadi toime. Neomütsiin (suukaudseks manustamiseks) võib vähendada metotreksaadi imendumist (suukaudseks manustamiseks). Patoloogilisi muutusi veres põhjustavad ravimid suurendavad leukopeeniat ja / või trombotsütopeeniat, kui neil ravimitel on sama mõju luuüdi funktsioonile kui metotreksaat. Teised ravimid, mis inhibeerivad luuüdi funktsiooni või kiiritusravi, võimendavad toimet ja inhibeerivad luuüdi funktsiooni aditiivselt. Võimalik sünergiline tsütotoksiline toime koos tsütarabiiniga samaaegsel kasutamisel. Metotreksaadi (intratekaalselt) samaaegsel kasutamisel atsükloviiri (parenteraalsete) neuroloogiliste häiretega on võimalik. Kombinatsioonis elusate viiruse vaktsiinidega võib see põhjustada vaktsiiniviiruse replikatsiooniprotsessi intensiivistumist, vaktsiini kõrvaltoimete suurenemist ja antikehade tootmise vähenemist nii elusate kui ka inaktiveeritud vaktsiinide manustamisel.

Üleannustamine

Sümptomid: Puuduvad spetsiifilised sümptomid.

Ravi: kaltsiumfolinaadi kohene manustamine metotreksaadi müelotoksilise toime neutraliseerimiseks (suukaudselt, intramuskulaarselt või intravenoosselt). Kaltsium folinata annus peaks olema vähemalt võrdne metotreksaadi annusega, see tuleb sisestada esimese tunni jooksul; järgnevaid annuseid manustatakse vastavalt vajadusele. Nad suurendavad organismi hüdratatsiooni, leelistavad uriini, et vältida ravimi ja selle metaboliitide sadestumist kuseteedes.

Manustamisviis

Toas, parenteraalselt (v / m, iv, intraarteriaalne, intratekaalne), sõltuvalt tõendusmaterjalist.

Ettevaatusabinõud metotreksaat

Kandke hoolikat meditsiinilist järelevalvet. Mürgistuse sümptomite õigeaegseks avastamiseks on vaja jälgida perifeerse vere seisundit (leukotsüütide ja trombotsüütide arv: kõigepealt igal teisel päeval, seejärel iga 3–5 päeva jooksul esimese kuu jooksul, seejärel kord iga 7–10 päeva jooksul, remissiooni ajal - kord 1-2 päeva jooksul) nädalat), maksa transaminaaside aktiivsus, neerufunktsioon, korrapäraselt rindkere organite fluoroskoopia. Ravi metotreksaadiga lõpetatakse, kui lümfotsüütide arv veres on väiksem kui 1,5 · 10 9 / l, neutrofiilide arv on väiksem kui 0,2 · 9 9 / l, trombotsüütide arv on alla 75 · 9 9 / l. Kreatiniini taseme tõstmine 50% või rohkem algsest sisaldusest nõuab kreatiniini kliirensi korduvat mõõtmist. Bilirubiini taseme tõstmine nõuab intensiivset detoksikatsiooniravi. Enne ravi alustamist soovitatakse luuüdi vereloome uuringut, 1 kord raviperioodi jooksul ja kursuse lõpus. Metotreksaadi tase plasmas määratakse vahetult pärast infusiooni lõppu, samuti 24, 48 ja 72 tunni pärast (mürgistusnähtude tuvastamiseks, mida peatab kaltsiumfolinaadi manustamine).

Kõrge ja suure annusega ravi ajal on vaja jälgida uriini pH-d (reaktsioon peab olema manustamiskuupäeval ja järgmise 2-3 päeva jooksul aluseline). Selleks süstitakse IV-sse 40 ml 4,2% naatriumvesinikkarbonaadi lahust ja 400–800 ml naatriumkloriidi isotoonilist lahust ööpäevas, ravipäeval ja järgmise 2-3 päeva jooksul. Ravi metotreksaadiga suurte ja suurte annustega kombineeritakse hüdratatsiooniga (kuni 2 liitrit vedelikku päevas).

Erilist tähelepanu tuleb pöörata luuüdi hematopoeetilise funktsiooni vähenemisele, mis on tingitud kiiritusravist, kemoteraapiast või teatud ravimite pikaajalisest kasutamisest (sulfonamiidid, amidopiriini derivaadid, kloramfenikool, indometatsiin). Sellistel juhtudel halveneb tavaliselt üldine seisund, mis kujutab endast suurimat ohtu noorte ja vanade patsientide puhul.

Kõhulahtisuse ja haavandilise stomatiidi tekkimisel tuleb ravi metotreksaadiga katkestada, vastasel juhul võib see põhjustada hemorraagilise enteriidi teket. Kui esineb kopsutoksilisuse tunnuseid (eriti kuiva köha ilma röga), soovitatakse ravi metotreksaadiga katkestada, sest kopsudele võib tekkida võimalik pöördumatu toksiline toime. Ettevaatusega ette nähtud maksa- ja / või neerufunktsiooni häirega patsientidele (annuse vähendamine).

Alkoholi ja hepatotoksilisusega ravimite kasutamist tuleb vältida nende kasutamine metotreksaadi ravis suurendab maksakahjustuse riski; pikaajaline viibimine päikese käes. Kombineeritud ravi korral tuleb iga ravim võtta ettenähtud ajal; Kui annus jäi vahele, siis ravimit ei kasutata, annust ei kahekordistata.

Ravi ajal ei ole soovitatav vaktsineerimine viirusvaktsiinidega, tuleb vältida kokkupuudet poliomüeliidi ja bakteriaalsete infektsioonidega patsientide vaktsiiniga. Elusaid viirusvaktsiine ei tohi kasutada remissioonietapis leukeemiaga patsientidel vähemalt 3 kuud pärast viimast keemiaravi. Immuniseerimine suukaudse polio vaktsiiniga inimestele, kes on sellise patsiendiga, eriti pereliikmetega tihedas kontaktis, tuleks edasi lükata.

Luuüdi funktsiooni rõhumise sümptomid, ebatavaline verejooks või verejooks, must tõrva väljaheide, veri uriinis või väljaheites või punased täpid nahal nõuavad kohest arstiabi.

Olge ettevaatlik, et vältida juhuslikke lõikamisi teravate esemetega (turvakarvad, käärid), vältida spordiga kokkupuutumist või muid olukordi, kus võib esineda verejooks või vigastus.

Astsiidi, pleura eksudaatide, efusiooni esinemine operatiivsete haavade piirkonnas aitab kaasa metotreksaadi akumulatsioonile kudedes ja suurendab selle toimet, mis võib viia keha mürgistuseni.

Hambaravi tuleb võimaluse korral lõpule viia enne ravi algust või edasi lükata, kuni verepilt normaliseerub (mis võib suurendada mikroobide infektsiooni riski, aeglustades paranemisprotsessi, verejookse). Ravi ajal kasutage hambaharjade, hambaniitide või hambapulgade kasutamisel ettevaatust.

Metotreksaadi kasutamise tulemusena tekkinud trombotsütopeeniaga patsientidel on soovitatav järgida spetsiaalseid ettevaatusabinõusid (venipunktuuri sageduse piiramine, intramuskulaarse süstimise keeldumine, uriini, väljaheite ja varjatud veri eritiste tegemine; kõhukinnisuse vältimine, atsetüülsalitsüülhappe tarbimise keelamine jne). ) koos leukopeeniaga - jälgige hoolikalt infektsioonide arengut. Neutropeeniaga patsientidel, kelle temperatuur on tõusnud, tuleb antibiootikumide kasutamist alustada empiiriliselt.

Erijuhised

Intratekaalseks manustamiseks ei sobi metotreksaat lüofiliseeritud pulbri vormis süstimiseks säilitusaine olemasolu tõttu.

Metotreksaadiga ravi ajal ja pärast seda tuleb vältida ravi (meestel - 3 kuud pärast ravi, naistel - vähemalt üks ovulatsioonitsükkel). Pärast ravi metotreksaadiga soovitatakse ravimi suurte annuste toksilise toime vähendamiseks kasutada kaltsiumfolinaati.

On vaja järgida ravimi kasutamise ja hävitamise vajalikke eeskirju.

Metotreksaadi toimemehhanism

■ mõjutab humoraalset ja rakulist immuunvastust, inhibeerides T-ja B-lümfotsüütide proliferatsiooni.

■ pärsib monotsüütide, fibroblastide aktiivsust.

■ Vähendab IgG sünteesi.

■ Vähendab makrofaagide aktiivsust.

■ Vähendab TNF-a, IL-1, IL-8 ekspressiooni.

■ pärsib dehüdrofolaadi reduktaasi aktiivsust.

■ indutseerib immunokompetentsete rakkude apoptoosi.

■ Vähendab maatriksi metalloproteinaaside aktiivsust.

■ omab otsest ja kaudset põletikuvastast toimet. Platseebokontrollitud uuringute tulemuste metaanalüüs ja MT-de kasutamise aasta on näidanud, et MT efektiivsus monoteraapia režiimis on parem kui platseebo ja ei ole teiste DMARDide ja varase RA-ga võrreldes madalam, MT efektiivsus ei ole halvem kui TNF-α inhibiitoritega monoteraapia efektiivsus. MT pikaajaline ravi aitab kaasa stabiilse kliinilise toime tekkele, nii sümptomaatiline (liigeste valu vähenemine, jäikus, funktsionaalse seisundi paranemine) kui ka aluseline (kõhre ja luu hävimise pärssimine). MT kasutamine väikese vana RA-ga on efektiivsem kui kaugelearenenud staadiumis. RA-ga patsiendid võtavad MT-d pikaks ajaks, hinnanguliselt paljude aastate jooksul, mida teiste DMARDide ravis harva täheldatakse. Selline pikaajaline ravi võimaldab vähendada igapäevast vajadust GKi NSAIDide järele kuni nende täieliku kaotamiseni. MT võimaldab stabiliseerida või aeglustada liigese hävimise progresseerumist, rohkem kui parenteraalne kuld ja asatiopriin, ning umbes samas ulatuses kui leflunomiid või tsüklosporiin A. See on kombineeritud teiste DMARDide, geenitehnoloogia ja prednisooniga, mis võimaldab teil saavutada kõrgema jõudlusega sama turvalisuse tasemega. Kombinatsioon sulfasalasiiniga ei ole näidustatud, kuna see ei suurenda MT või sulfasalasiini efektiivsust. MT on alla neelatud, subkutaanselt ja intramuskulaarselt. Kuigi seda kasutatakse kõige sagedamini suukaudselt, eelistavad paljud parenteraalset manustamisviisi, kuna see suurendab ravimi farmakoloogilist aktiivsust ja kõrvaltoimete spekter väheneb. MT kasutamine algab tavaliselt 7,5 mg nädalas, olenemata vanusest ja kaasnevate haiguste olemasolust. Annust suurendatakse järk-järgult 2,5 või 5 mg nädalas. Kui põletikulist aktiivsust ei vähendata, suurendatakse MT annust 20-25 mg-ni nädalas ja mõnel patsiendil 30 mg-ni nädalas. Suuremate MT annuste (15... 25 mg / nädalas) kasutamine on seotud suurema efektiivsusega ja samaväärse talutavusega. Ajavahemik ravi algusest kuni positiivse toime ilmumiseni on tavaliselt 4-6 nädalat.

Kõrvaltoimed MT-i ravis esineb iga teine ​​patsient. Need on tingitud erinevatest põhjustest ja kõige sagedamini on need seotud folaadi puudulikkusega (gastrointestinaalsed tüsistused), on adenosiinist sõltuvate reaktsioonide (nodulez, neurotoksilisus) või polüglutamiinitud metaboliitide (hepatotoksilisus) akumulatsiooniga seotud reaktsioonid. Võimalikud idiosünteetilised ja allergilised tüsistused (pneumoniit, makulopapuloos).

MT kõrvaltoimete sagedust ja tõsidust mõjutavad tegurid hõlmavad suurt ühekordset annust, pikaajalist ekspositsiooni, vanadust, neerupuudulikkust, teiste antifolaatide samaaegset kasutamist (Mclnnesetal., 2009), samuti koguannust, manustamisviisi, ravimi manustamisviisi, ülekantud ravimit. haigused (hepatiit, hemotsütopeenia) ja kaasnevad haigused (alkoholi kuritarvitamine, kopsude, maksa, neerude kahjustamine). Samas plaanis on põhihaiguse vistseraalne patoloogia (fibroosne alveoliit, maksafibroos), kahjustatud elundite ja kehasüsteemide funktsionaalne seisund (hepatotsellulaarne puudulikkus, neerufunktsiooni häired), samaaegne ravi, individuaalne tundlikkus (imendumine, idiosüntees, vanuse mõju) ja ninaoloogiline vorm.

Kõige sagedamini esinevad seedetrakti ülaosas esinevad tüsistused (mukosiit, erosive stomatiit, iiveldus, oksendamine, ülakõhu valu, seedetrakti düspepsia, melena, seedetrakti limaskestade haavandid, hemorraagiline enterokoliit) ja hüperfermentemia, mis on ravimi hepatotoksilisuse ilming.. Maksakahjustuse regulaarse jälgimisega patsientidel on MT-indutseeritud maksafibroos harv. Maksa biopsia puhul ei ole see vajalik MT raviks. Selline uuring on soovitatav, kui hepatotsellulaarne puudulikkus areneb MT ravi ajal ja pärast selle lõpetamist.

Ülitundlik kopsupõletik on haruldane tüsistus ja see ei sõltu ravimi kumulatiivsest annusest, vanusest ega manustamisviisist. Pooltel juhtudel juhtub see esimese 32 ravinädala jooksul. Sellise tüsistusega kaasneb õhupuudus ja ebaproduktiivne köha. Selle kliinilisi ilminguid saab kõrvaldada ravimi kaotamise ja GK nimetamise teel. Kopsupõletiku tekke prognoosivad tegurid on vanadus ja diabeet. Tavaliselt ei täheldata kopsufibroosi põhjustatud pneumoniidi progresseerumist.

Hematoloogilised komplikatsioonid (leukopeenia, trombotsütopeenia, megaloblastne aneemia, pancytopenia) esineb 3% MT-ga ravitud patsientidest. Ravim on potentsiaalselt teratogeenne, mistõttu tuleb selle võtmise ajal kasutada rasestumisvastaseid vahendeid. Vähem levinud on neuroendokriinsed reaktsioonid (peavalu, letargia, palavik, düsmenorröa, kuumahood, oligospermia), sekundaarse (bakteriaalse, viirusliku, seenhaiguse, alglooma) infektsiooni lisamine, allergilised reaktsioonid (naha sügelus, makulopapulaarne lööve), samuti suurenenud juuste väljalangemine, äge neerupuudulikkus, asoteemia, hematuuria ja korduv ninaverejooks tavalisel trombotsüütide arvul.

Kõrvaltoimete riski vähendamiseks MT ravi ajal on soovitatav hoolikas jälgimine, parenteraalne manustamine ja foolhappe tarbimine. MT kasutamine foolhappega võib vähendada gastrointestinaalsete, hematoloogiliste kõrvaltoimete tekke ja raskuse ohtu ning takistada mukosiidi teket või aminotransferaaside suurenemist. Foolhape määratakse tavaliselt 1-3 μg / päevas päevadel, mis on vabad MT-st. See vähendab MT aktiivsust, kuid see toiming näib olevat ebaoluline ja sisuliselt ei mõjuta peamise ravimi efektiivsust. Foolhape (leukovoriin) aitab samuti vähendada folaati ja on aktiivsem kui foolhape. See on näidustatud akuutselt arenenud ja väljendunud MT toksilisusega patsientidele.

MT ravimisel, nagu ka teiste tsütotoksiliste ravimite puhul, tekib tsütotoksilise haiguse sümptomite kompleks. Selle peamised ilmingud on suukaudne sündroom, müelosupressioon, hepatiit, nekrootiline enteropaatia, epilatsioon. Suukaudne sündroom ilmneb suu limaskesta turse, vähese hüperkeratoosiga, haavandilise stomatiidiga. Müelosupressiooni korral tuleb diagnoosida leukopeenia.

Lisamise kuupäev: 2015-08-14; Vaatamisi: 351; KIRJUTAMISE TÖÖ

A. Metotreksaadi toimemehhanism.

Metotreksaat inhibeerib imetajast ja bakterirakkudest eraldatud DHFR,

hoolimata asjaolust, et tavaliselt ei tungi see bakterirakkudesse [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Metotreksaadi toime on väga spetsiifiline: see põhjustab 50% DHFR inhibeerimise kontsentratsioonis 10_9 M, mille juures see ei mõjuta ühtegi teist ensüümi.

Erinevat tüüpi dihüdrofolaadi reduktaas võib katalüüsida nii folaadi kui ka dihüdrofolaadi taastumist, kuigi dihüdrofolaat reageerib selgroogsete ensüümidega 4-10 korda kiiremini kui folaat. Folaadi taaskasutamise kiirus bakteriaalsete ensüümide poolt on väga madal [Blakley, 1969].

Metotreksaadiga kristalliseerunud dihüdrofolaadi reduktaasi (DGFR) röntgenanalüüs võimaldas sügavamalt mõista selle inhibiitori toimemehhanismi ja visualiseerida ravimi koostoimet retseptoriga [Matthews et al., 1977], hiljem Bolin et al. (1982) kasutasid seadet resolutsiooniga kuni 0,17 nm. Joonisel fig. 1 on toodud ensüümi DHFR, selle koensüümi (NADPH) ja metotreksaadi skeem. 9.4. Sellel kujutatud ensüüm saadi bakteritest Lactobacillus casei ja samad autorid teatasid DHFR-st (kristalliseerunud metotreksaadiga), mis oli ekstraheeritud E. coli bakteritest. Siiski ei suutnud nad kristallida metotreksaati koos DHFR-iga, mis on ekstraheeritud mis tahes selgroogse kehast.

Metotreksaat seondub L. casei'st saadud ensüümiga järgmiselt. Ensüümi Asp-26 anioon on seotud N-1 ja 2-NH aatomitest moodustunud amidiini katiooniga₂ raviaine (pK väärtused_a esitatud veerus N-1. 9.3). Raviaine C-4 aatomiga seotud aminorühmad moodustavad vesiniksideme karbonüülrühmadega Leu-4 ja Ala-97. Glutamiini ensüümi metotreksaadi a-Darboksüülrühm moodustab ioonse sideme Arg-57 peamise külgahelaga. Pteridiinitsükkel tungib süvendisse, mida piiravad Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A ja A1a-97.

para-aminobensoüülfragment paikneb külgnevas süvendis, mida ümbritsevad ühelt poolt lipofiilsed külgahelad Leu-27 ja Phe-ZO ning teiselt poolt Phe-49, Pro-50 ja Leu-54.

Koensüümi NADPH molekul on täielikult välja tõmmatud; nikotinimiidi osa paikneb pteridiinitsükli 38 vastas

Joonis fig. 9.4. Dngvdrofolatr ductase L. casei pteridiini seondumiskoha stereogramm. Inhibiitori metotreksaat on esile tõstetud paksus kirjas, valk on kerge, NADP molekul (ainult osa sellest on näidatud) on punktiir; süsinikuaatomeid kujutatakse väikeste ja hapniku aatomitena suurte heledate ringidena, lämmastiku aatomitena musta ringina; ümmargused numbrid on seotud vee molekulid [Bolin et al., 1982].

asendis, mis hõlbustab hüdriidiooni püridiinitsüklist pteridiinitsükli asendis 6 olevasse süsinikuaatomisse üleviimist [Filman et al., 1982].

E. coli bakteritest saadud ensüümi skeem on peaaegu identne joonisel fig. 9.4 [Bolin et al., 1982].

Metotreksaadi eripära on see, et kui see seondub ensüümiga, on antimetaboliidi ja loodusliku substraadi pteridiini ensüümid vastupidiselt orienteeritud. Erinevalt metotreksaadist (vt eespool) on dihüdrofolaadile iseloomulik järgmine [Bolin et al., 1982]: N-1 aatom ei ole seotud, 2-NH₂, samuti 0-4 on seotud ainult veemolekulidega, N-3 aatom moodustab vesiniksideme Asp-26-ga, N-5 aatom ei ole seotud ja N-8 aatom on seotud Leu-4-ga van der Waals'i jõudude poolt. Seega seostub normaalse substraadi pteridiinitsükkel, erinevalt metotreksaadist, ensüümiga palju nõrgem. Metaboliidi ja selle antagonisti para-aminobensoüül- ja glutamiiniosa poolt moodustunud sidemed on identsed. Just sel põhjusel on metotreksaadi ebatavaliselt kõrge inhibeerimise indeks (1:10 000) võrreldes dihüdrofoolhappega.

Arvatakse, et metotreksaadi ja substraadi erinevate suundumuste peamine põhjus ensüümiga seondumisel on molekuli kõige elementaarsema lämmastikuaatomi erinevates positsioonides ja aluselisuses (vt tabel 9.3). Metotreksaat on tänu tänu dihüdrofoolhappele peaaegu sada korda tugevam

Tabel 9.3. Foolhappe ja selle derivaatide (sisend) pKa väärtused saadi: A - spektrofotomeetria abil, B - kasutades 13 C juures C-2 aatomil rikastatud NMR proove [Roy, 1977; Cocco et al., 1981]

tsüklilise amiidi rühma (CO-4 / NH-3) asendamisega aminorühmaga. Tuleb märkida, et metotreksaadi kõige elementaarsem keskus on amidiinrühm N '= C2-NH2, mis on konjugatsioonis, samas kui dihüdrofoolhappe molekuli kõige elementaarsem keskus asub pteridiini tuuma teises tsüklis ja ei puuduta ühtegi vastandlikult laetud tsentrit. ensüümimolekulid.

Molekuli metotreksaadi kõige elementaarsemal keskel on pKa 5,71 ja seetõttu on ainult 2% sellest katioonina pH 7,3 juures vees (tabel 17.1). Seega, isegi kui eeldatakse, et metotreksaadi molekul moodustab asparagiinhappe molekuliga ainult ühe ioon-dipoolsideme, piisab sellest metotreksaadi suure konkurentsieelise saamiseks võrreldes dihüdrofoolhappega. Siiski tuleb eeldada, et vees määratud pKa väärtus on tegelikult lipiididega vooderdatud õõnsuses palju suurem, mis vastab täpselt metotreksaadi molekuli pteridiinitsüklile, kuid mitte dihüdrofolaadi omale. See aluselisuse suurenemine on tingitud dielektrilise konstandi vähenemisest ja konkureerivate veemolekulide puudumisest. Metotreksaadi molekuli aluselisuse suurenemise eeldus ensüümiga seondumisel kinnitatakse ka C-2 aatomi 13C-isotoopis (kuni 90%) rikastatud metotreksaadi NMR-spektritega [Cocco et al., 1981]. On kindlaks tehtud, et C-2 aatomi iseloomulik signaal katioonides on kuni pH 10, samasugustes tingimustes ei muutu foolhappe peamine pKa, mis on võrdne 2,4-ga. Ei ole teada, mis juhtub dihüdrofoolhappega nendel tingimustel, kuna selle ebapiisav kõrge stabiilsus ei võimalda teha õigeid järeldusi. (Kõik uuringud viidi läbi DHFR-ga, mis saadi Streptococcus faecium'ist.)

Metotreksaat

Kaubanimed:

Litsentsi teave:

Ravimi kasutamise ohutuse kategooria raseduse ajal:

Õiguslik seisund:

vabastatakse ainult arsti retsepti alusel.

Kasutusviis:

suukaudselt, intratekaalselt, intravenoosselt, intramuskulaarselt, subkutaanselt.

Farmakokineetilised andmed:

Metotreksaat on ametlikult tuntud kui ametopteriin, metabolismi inhibiitor ja antifolaat. 2) Kasutatakse vähi, autoimmuunhaiguste, emakavälise raseduse ravis ja seda kasutatakse ka meditsiiniliste abortide ajal. Ravimi toime põhineb foolhappe metabolismi inhibeerimisel. Metotreksaat tuli asendama toksilisemat aminopretiini antifolaati juba 1950. aastatel. Ravim sünteesiti India biokeemiku Yellapragada Subbaroa poolt ja tõi Ameerika lastearst Sydney Farberi kliinilisele kasutusele. Ravim on lisatud Maailma Terviseorganisatsiooni oluliste ravimite loetellu. 3)

Meditsiiniline kasutamine

Kemoteraapia

Metotreksaat loodi algselt kasutamiseks kemoteraapias ja seda kasutatakse sellel päeval nii üksi kui ka koos teiste ravimitega. See on efektiivne teatud vähivormide, sealhulgas rinna-, aju- ja kaelavähi, leukeemia, lümfoomi, kopsuvähi, osteoblastse sarkoomi, põie vähi, samuti trofoblastse neoprasiooni ravis.

Autoimmuunhaigused

Metotreksaati kasutatakse teatud autoimmuunhaiguste, näiteks artriidi, juveniilse dermatomüosiidi, psoriaasi, psoriaatilise artriidi, lupuse, sarkoidoosi, Crohni tõve raviks (vastavalt hiljutistele ülevaadetele, Crohni tõve puhul harva määratakse metotreksaat), ekseem ja vaskuliitide erinevad vormid. Esialgu loodi metotreksaat kasutamiseks kemoteraapias (suurtes annustes), kuid väikestes annustes on metotreksaat ohutu ja hästi talutav autoimmuunhaiguste ravis. Tänu oma suurele efektiivsusele kasutatakse metotreksaati väikestes annustes laialdaselt ja see on esimene reumatoidartriidi raviks mõeldud ravimite loetelu. Ravimi tarbimine kestab 12... 52 nädalat, kuid mõnikord väheneb see periood 16%, kuna metotreksaadi võtmine võib avaldada negatiivset mõju. Kuigi ravimi väikeseid annuseid kasutatakse autoimmuunhaiguste raviks, on kõrvaltoimed nagu juuste väljalangemine, iiveldus, peavalu ja naha pigmentatsioon üsna tõenäolised. 4) Ravi nõuetekohase jälgimise korral on metotreksaadi kombinatsioon MSPVA-dega ohutu. Paljude uuringute ja uuringute kohaselt koges enamik inimesi, metotreksaati, pikka aega (kuni aasta) vähem valu, viis aktiivsema elustiili, nende kasvajad ja liigesed hõrenesid ning haigus ilmnes palju vähem. Röntgenikiirgused näitasid haiguse arenemise kiiruse vähenemist ja 30% juhtudest lõpetas haiguse progresseerumine. Reumatoidartriidi raviperioodi ajal metotreksaati kasutavad inimesed olid vähem tundlikud selliste haiguste suhtes nagu müokardiinfarkt (südameatakk) ja insult. Metotreksaati on kasutatud ka hulgiskleroosi raviks.

Abort

Metotreksaat on abortne, mida kasutatakse sageli raseduse lõpetamiseks varases staadiumis, tavaliselt kombineerituna misoprostooliga. Kasutatakse ka emakavälise raseduse raviks, kui munajuha ei ole katki. 5)

Osteoartriit

Metotreksaadi põletikuvastaste omaduste tõttu on hiljuti alustatud uurimist osteoartriidi ravi kohta selle ravimi kasutamisega. Randomiseeritud uuringus analüüsiti metotreksaadi toimet põlve sümptomaatilise osteoartriidiga patsientidele, nimelt valu vähendamisele ja toimimise parandamisele. Teine rühm sai platseebot. Märgiti, et patsientidel, kellele manustati metotreksaati, vähenes valu oluliselt (visuaalse analoogskaala järgi) - 66,7 kuni 40,5 (-26,2) 28 nädala pärast, platseebo puhul 66st, 5 kuni 51,7 (-14,8)). Selle uuringu käigus leiti muid parandusi - toimimist, liigeste tugevust ja ravimit kasutati ka valuvaigistina.

Metotreksaat: kasutusjuhend

Metotreksaati võetakse suukaudselt või süstitakse (intramuskulaarne, intravenoosne, intratekaalne või subkutaanne). Toksilisuse vähendamiseks võetakse ravimit suukaudselt nädalas, mitte iga päev. Soovitatav on regulaarselt teha täielik vereloome, maksa ja kreatiniini tase. Kreatiniini tuleb mõõta vähemalt iga kahe kuu tagant.

Metotreksaat: kõrvaltoimed

Kõige sagedamini avalduvad negatiivsed mõjud on: hepatotoksilisus (maksakahjustus), haavandiline stomatiit, madal valgeliblede arv ja selle tulemusena vastuvõtlikkus infektsioonidele, iiveldus, kõhuvalu, väsimus, palavik, pearinglus, äge kopsupõletik, harva fibroos. kopsu- ja neerupuudulikkus. Metotreksaat on teratogeenne (on embrüole kahjulik) ja seetõttu on see raseduse ajal keelatud (ravimi ohutuskategooria raseduse ajal on X). Teatati kesknärvisüsteemi reaktsioonist ravimile, eriti intratekaalsel manustamisel - müelopaatia ja leukoentsefalopaatia korral. Negatiivne mõju ilmneb ka nahal, eriti kui ravimit manustatakse suurtes annustes. 6) Metotreksaadi - neuroloogiliste kahjustuste ja mälukaotuse võtmise negatiivne mõju on veel üks seletamatu. Neurotoksilisus võib tekkida siis, kui ravim ületab vere-aju barjääri ja kahjustab ajukoore neuroneid. Vähktõvega patsiendid, kelle ravi hõlmab metotreksaati, nimetavad seda mõju keemiliseks udu.

Koostoimed teiste ravimitega

Penitsilliin võib vähendada metotreksaadi eritumist ja suurendada sellega toksilisust. Vajadusel kasutage neid kahte ravimit samal ajal, soovitatakse keha seisundi suuremat jälgimist. Aminoglükosiidid, neomütsiin ja paromomütsiin vähendavad metotreksaadi imendumist seedetraktist. 7) Probenetsiid inhibeerib metotreksaadi eritumist, mis suurendab toksilisust. Metotreksaadiga kokkupuutuvad retinoidid ja trimetopriim suurendavad hepatotoksilisust ja hematotoksilisust. Teised immunosupressandid, nagu tsüklosporiin, võivad metotreksaadi hematoloogiat süvendada, põhjustades toksilisust. MSPVA-d avaldavad samuti äärmiselt kahjulikku mõju metotreksaadile. Lämmastikoksiidide kasutamisel suurenes metotreksaadi hematoloogiline toksilisus. 8) Prootonpumba inhibiitorid, nagu omeprasool ja krambivastane valproaat, põhjustavad metotreksaadi kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas, kuna need hõlmavad selliseid aineid nagu tsisplatiin, kolestiramiin ja dantroleen. Kofeiin võib antagoniseerida metotreksaadi toimet reumatoidartriidile, antagoniseerides adenosiini retseptoreid.

Toimemehhanismid

Foolhappe koensüüm ja vähivastane metotreksaat on struktuuris väga sarnased. Selle tulemusena on metotreksaat paljude folaadi kasutavate ensüümide konkureeriv inhibiitor. Metotreksaat mõjutab vähki ja reumatoidartriiti kahel erineval viisil. Nagu vähk, inhibeerib metotreksaat konkureerivalt dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR), mis on tetrahüdrofolaadi sünteesiga seotud ensüüm. 9) Metotreksaadi lähedus DHFR-iga on 100 korda kõrgem kui DHFR-ga foolhappe puhul. DHFR katalüüsib dihüdrofolaadi muundumist aktiivseks tetrahüdrofolaadiks. DNA sünteesimiseks vajaliku tümidiini nukleosiidi de novo sünteesiks on vajalik foolhape. Puriini ja pürimidiinil põhineva biosünteesi jaoks on vajalik folaat, seega inhibeeritakse sünteesi. Metotreksaat inhibeerib DNA, PHA, tümidülaatide ja valkude sünteesi. Reumatoidartriidi ravis ei ole DHFR-i inhibeerimine lisaks sellele veel peamine mehhanism, vaid mõned teised toimingud, nimelt: puriinide metabolismis osalevate ensüümide inhibeerimine, mis viib adenosiini akumulatsiooni; T-rakkude aktiveerimise inhibeerimine ja T-rakkude rakkude vahelise adhesioonimolekuli ekspressiooni inhibeerimine; metüültransferaasi aktiivsuse inhibeerimine, mis viib immuunsüsteemi funktsionaalsuse seisukohalt oluliste ensüümide aktiivsuse aktiveerumiseni. 10) Teine mehhanism on interleukiin-1 beeta seondumise inhibeerimine selle rakupinna retseptorile.

Ajalugu

1947. aastal esitas Sydney Farberi juhitud teadlaste meeskond aminopteriini, foolhappe keemilist analoogi, mille on välja töötanud Yellapragad Subbarao, ravim, mis soodustas laste ägeda lümfoblastse leukeemia remissiooni. Foolhappe analoogide arengut kuumutab spekulatsioon, et foolhape halvendab leukeemiat ja et samal ajal, kui vähendab dieeti foolhappe sisaldust, võib see parandada patsientide seisundit; sel ajal oli toimemehhanism veel teadmata. Töötati välja ka teised foolhappe analoogid ja 1950. aastaks pakuti leukeemia raviks metotreksaati (seejärel ametopteriini). Loomkatsed, mille tulemused avaldati 1956. aastal, näitasid, et metotreksaani terapeutiline indeks oli kõrgem kui aminopteriinil, mille tulemusena lõpetati aminopteriini vabanemine, mis asendati metotreksaadiga. 1051. aastal demonstreeris Jane Wright metotreksaadi kasutamist tahkete kasvajate korral, mis on rinnavähi remissioon. 11) Wright Group oli esimene, kes demonstreerib ravimi toimet tahkele kasvajale, mis oli radikaalselt erinev leukeemiast, mis on luuüdi vähk. Ming Chiu Lee 1956. aastal näitas naiste täielikku choriocarcinoma ja chorioadenoma remissiooni ning 1960. aastal saavutas Wright fungoidse mükoosi remissiooni.

Metotreksaat

Toimemehhanism

Antimetaboliitide rühma kasvajavastased, tsütostaatilised ravimid inhibeerivad dihüdrofolaadi reduktaasi, mis on seotud dihüdrofoolhappe redutseerimisega tetrahüdrofoolhappeks (süsiniku fragmentide kandja, mis on vajalik puriini nukleotiidide ja nende derivaatide sünteesiks). Inhibeerib sünteesi, DNA parandamist ja rakkude mitoosi.

Lisaks allutatakse rakus metotreksaadile metaboliitide moodustumisega polüglutamüleerimine, mis on olulised metotreksaadi bioloogilise aktiivsuse rakendamisel. Neil metaboliitidel (erinevalt natiivsest natiivsest metotreksaadist) on inhibeeriv toime mitte ainult DHFile, vaid ka distaalsetele folaadist sõltuvatele ensüümidele, kaasa arvatud tümidülaadi süntetaas, 5-aminoimidasool-4-karboksamidoriidi nukleotiidi (AICAR) transamülaas. Eeldatakse, et see võimaldab meil selgitada metotreksaadi väikeste annuste terapeutilist efektiivsust, mis ei ole piisav DHF aktiivsuse täielikuks pärssimiseks. DHF-i inhibeerimist, mis viib DNA sünteesi vähenemiseni, täheldatakse peamiselt ultrahoogsete annuste manustamisel (> 1000 mg / m2), mis on ravimite proliferatsioonivastase toime aluseks, mis on oluline vähihaigete ravis.

Metotreksaadi väikeste annuste kasutamisel on DHF-i inhibeerimine ilmselt vähem tähtis ja selle kliiniline efektiivsus on seotud tema glutamiiniderivaatide toimega. Kuna metotreksaadi metabolism on lõppenud 24 tunni jooksul, on enamik MT-i üks kord nädalas rakkude sees polüglutamiinitud derivaatide kujul. Viimased on eriti aktiivsed tümidülaadi süntetaasi ja eriti AICAR inhibeerimise vastu, mille ribosiidkomponent on võimeline inhibeerima c-adenosiini monofosfaadi deaminaasi ja S-adenosüülhomotsüsteiini hüdrolaasi. Metotreksaadi poolt indutseeritud AICARi intratsellulaarne akumulatsioon viib adenosiini vabanemiseni, mis omakorda näitab põletikuvastast aktiivsust. See võimaldab ravida metotreksaati (vähemalt väikestes annustes), mitte antiproliferatiivse (immunosupressiivse) agensina, vaid põletikuvastase ravimina.

Teine metotreksaadi toimemehhanism on seotud polüamiinide sünteesi mõjutamisega, nimelt metioniini rakusisese regeneratsiooni pärssimisega homotsüsteiinist, mis osalevad raku poolt vahendatud immuunreaktsioonides.

Farmakokineetika

Suukaudne imendumine sõltub annusest: 30 mg / m2 imendumise korral imendub hästi, keskmine biosaadavus on 50%. Imendumine väheneb, kui seda manustatakse annustes, mis ületavad 80 mg / m2 (võimaliku küllastumise tõttu).

Leukeemiaga lastel on imendumine vahemikus 23 kuni 95%. Cmax on suukaudsel manustamisel 1–2 tundi ja intramuskulaarselt 30–60 minutit. Toit aeglustab imendumist ja vähendab Cmax. Seotud plasmavalkudega umbes 50%. Jaotusruumala - 0,18 l / kg.

Terapeutiliste annuste kasutamisel, olenemata manustamisviisist, ei tungi see praktiliselt läbi BBB (pärast intratekaalset manustamist saavutatakse kõrged kontsentratsioonid tserebrospinaalvedelikus). Imendub rinnapiima.

Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub see osaliselt soole mikrofloorast, mis on peamine osa maksas (sõltumata manustamisviisist) koos farmakoloogiliselt aktiivse polüglutamiini vormiga, mis pärsib dihüdrofolaadi reduktaasi ja tümidiini sünteesi.

T1 / 2 patsientidel, kes saavad algfaasis vähem kui 30 mg / m2 ravimeid, on 2-4 tundi ja väikestes annustes ja 8–15 tunni pikkuses lõplikus, pikemas, 3-10 tundi. Kroonilise neerupuudulikkuse korral võib mõlema ravimi eliminatsiooni faasi oluliselt pikendada.

See eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel (intravenoosse manustamise korral eritub 80... 90% 24 tunni jooksul), kuni 10% eritub sapiga (hilisem reabsorptsioon sooles). Neerufunktsiooni häirega patsientidel, rasketel astsiitidel või transudaatidel on eritumine oluliselt aeglustunud. Taaskasutamisel koguneb see metaboliitidena kudedesse, tuvastatakse intratsellulaarselt 7 päeva või kauem pärast ravimi ühekordset manustamist.

Reumatoidartriidiga patsientidel akumuleerub metotreksaat intensiivselt sünoviaalsesse koesse, mis on üks selle haiguse kõrge efektiivsuse olulisi põhjuseid. Metotreksaadil ei ole olulist toksilist toimet liigeste kõhre rakkudele in vitro ja in vivo.

Näidustused

Vastunäidustused

Ettevaatusabinõud

Metotreksaat on tsütotoksiline ravim, mistõttu tuleb seda ravida.

Ravi ajal:
■ mürgistuse sümptomite õigeaegseks avastamiseks, perifeerse vere seisundi jälgimiseks (leukotsüütide ja trombotsüütide arv: kõigepealt igal teisel päeval, seejärel iga 3-5 päeva jooksul esimese kuu jooksul, seejärel kord iga 7-10 päeva järel, remissiooni ajal - kord 1-2 nädala jooksul) ), maksa transaminaaside aktiivsus, neerufunktsioon, perioodiliselt rindkere organite fluoroskoopia;
■ jälgida luuüdi vereloome seisundit (enne ravi, 1 kord raviperioodi jooksul ja kursuse lõpus);
■ kui tekib kõhulahtisus ja haavandiline stomatiit, tuleb ravi metotreksaadiga katkestada kõrge hemorraagilise enteriidi ja sooleseina perforatsiooni ohu tõttu (patsiendi surm on võimalik);
■ Pika päikesekiirguse või UV-lambi väärkasutamisest tekkinud jäätmed (fotosensitiivne reaktsioon on võimalik);
■ kasutage usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (tuleb vältida seda, kui üks partneritest võttis metotreksaati, mehed - 3 kuud pärast ravi, naised - vähemalt üks ovulatsioonitsükkel);
■ Prügi immuniseerimine (kui see ei ole arsti poolt heaks kiidetud) vahemikus 3 kuud kuni 1 aasta pärast ravimi võtmist; teised temaga koos elavad patsiendi pereliikmed - alates immuniseerimisest suukaudse poliomüeliidi vaktsiiniga (vältige kokkupuudet poliomüeliidi vaktsiini saanud inimestega või kandke nina ja suu katva kaitsemask);
■ arvestama, et maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel suureneb T1 / 2 metotreksaat, mistõttu on vajalik annuse vähendamine;
■ arvestama, et metotreksaat võib potentsiaalselt viia ägeda või kroonilise hepatotoksilisuse sümptomite tekkeni (sh fibroos ja maksatsirroos). Krooniline hepatotoksilisus tekib tavaliselt pärast pikaajalist metotreksaadi kasutamist (tavaliselt kaks või enam aastat) või saavutatakse kumulatiivne annus vähemalt 1,5 g (ebasoodne tulemus on võimalik). Hepatotoksiline toime võib olla tingitud ka koormatud samaaegsest anamneesist (alkoholism, rasvumine, suhkurtõbi) ja vanadusest.

Ettevaatus on ette nähtud:
■ veetustamisel;
■ seedetrakti obstruktsioon, peptilised haavandid, haavandiline koliit;
■ podagra või neerukividega (uraadid) ajaloos;
■ varasema kiirguse või kemoteraapiaga,
■ üldise nõrkusega;
■ mõõduka maksa- ja neerupuudulikkusega;
■ astsiit, pleuriit;
■ luuüdi vereloome mõõdukas supressioon;
■ kopsuhaigused;
■ eakad inimesed;
■ alkoholi kasutavad isikud;
■ diabeediga;
■ rasvumise korral;
■ antikoagulantravi vastu.

Koostoimed

Kõrvaltoimed

Annustamine ja manustamine

Üleannustamine

Sümptomid: iiveldus, oksendamine, alopeetsia, melena, neerupuudulikkus.

Ravi: leukovoriini manustamine nii kiiresti kui võimalik annuses 10 mg / m2 suukaudselt või parenteraalselt, seejärel 10 mg / m2 iga 6 tunni järel 72 tunni jooksul.

Sünonüümid

Metotreksaat, Zexat, metotreksaat-LENS, metotreksaat-Ebeve, metotreksaat süstimiseks, metotreksaat süstimiseks 0,005 g, metotreksaat Lahema, metotreksaadi naatrium, metotreksaadi kaetud tabletid 0,0025 g, Trixil.