Pärilik sidekoe haigus;

Sidekoe pärilikud haigused (sidekoe düsplaasia - DST) - rühm naatoloogilisi vorme, mis ühendavad kollageeni sünteesi ja ainevahetusega seotud struktuursete valkude ja ensüümsüsteemide häired. Neid haigusi iseloomustab laste esinemissageduse kõrge esinemissagedus, kahjustuste polüorganism, väljendunud kliiniline polümorfism, diagnoosimise ja ravi raskus. Termin "düsplaasia" tähendab organite ja kudede teket embrüonaalses ja postnataalses perioodis.

Kõik sidekoe pärilikud või kaasasündinud haigused võib jagada diferentseerunud sidekoe düsplaasiasse, millel on teatud tüüpi pärand ja mida iseloomustab ilmne kliiniline pilt (Marfan, Ehlers-Danlos sündroomid, ebatäiuslik osteogenees, kondro-düsplaasia liigid) ja diferentseerumata sidekoe düsplaasia (NDST), sealhulgas palju sümptomeid ilma selged sümptomideta.

Kuigi monogeensete sidekoe defektide populatsiooni esinemissagedus on suhteliselt väike, on NDST väga levinud, neid ei saa mitte ainult geneetiliselt määrata, vaid ka erinevate keskkonnamõjude tõttu. Lisaks rasketele, kliiniliselt olulistele on ka healoomulisi vorme. Sidekoe rakulised elemendid on fibroblastid ja nende sordid (osteoblastid, kondrotsüüdid, odontoblastid, keratoblastid), makrofaagid (histiotsüüdid) ja nuumrakud (labrocüüdid). Ekstratsellulaarne maatriks on esindatud kolme tüüpi kiududega: kollageen, retikulaarne ja elastne. Sidekude täidab viit funktsiooni: biomehaaniline (tugiraam), troofiline (metaboolne), barjäär (kaitsev), plast (reparatiivne) ja morfogeneetiline (struktuur-haridus).

Kuna sidekude moodustab umbes 50% kehakaalust ja seda esineb kõigis elundites ja süsteemides, on DST sagedamini levinud, harvem kohalik, mis kahjustab organeid ja süsteeme. Erinevate geenide defektist tingitud sidekoe pärilike haiguste korral täheldatakse sarnast kliinilist pilti.

selle tulemusena kaotab kude glükosaminoglükaanide ja oksü-proliini kadumise tõttu struktuursed muutused oma tugevuse ja elastsuse. Fenotygikaalsed ja elundite ilmingud sõltuvad sellest, kumb on rohkem kahjustatud - tihe või murenev. Geneetiliselt määratud tunnuseid (mis võivad olla kontrollitud ühe geeniga) nimetatakse fenoolideks. Kõik DST kliinilised tunnused võib jaotada kolme rühma vastavalt esmase organi sisestamisele embrüogeneesis: meso-, ekto- ja endodermilised anomaaliad. Mesodermilised anomaaliad (tihedate moodustunud sidekoe kahjustused) avalduvad muutustes skelettis ja hõlmavad asteenilist kehaehitust, dolichostenoosi, arakhnodaktiliselt, rindkere, selgroo ja kolju, lamedate jalgade, gooti suulae, liigeste hüpermobilisust. Naha (hõrenemine, hüperelastsus), lihaste ja rasvade hüpoplaasia, nägemisorganite patoloogia, närvisüsteemi ja südame-veresoonkonna (südame defektid, prolapsid, suurte veresoonte läbimõõdu suurenemine) ja hingamissüsteemid, neerud on iseloomulikud lahtise koe esmase kahjustusega variantidele. Sidekoe kahjustused kaasnevad paljude kromosomaalsete ja monogeensete haigustega (Downi sündroom, Aarskog-Scott sündroomid, mukopolüsahhariidid jne).

DST on koe struktuuri anomaalia, mis väljendub teatud tüüpi kollageeni sisalduse vähenemises või nende suhtarvu rikkumises, mis viib paljude elundite ja süsteemide sidekoe tugevuse vähenemiseni. Kollageeni ahela pikenemine (sisestamine), lühendamine (deletsioon) ja erinevad punktmutatsioonid põhjustavad kollageenimolekulis ristsidumise halvenemist, selle termilise stabiilsuse vähenemist, aeglasemat moodustumist, muutusi post-translatsioonilistes modifikatsioonides ja rakusisese lagunemise suurenemist.

Sidekoe pärilikud haigused (sidekoe düsplaasia)

Keha sidekude täidab palju funktsioone - immuunvastuse toetamist, kujundamist, vahetamist, reguleerimist ning on osa peaaegu kõigist elunditest ja süsteemidest. Seetõttu ilmnevad sidekoe struktuuri ja funktsiooni pärilikud häired harva isoleeritud häirena. Enamikul juhtudel on selliste häirete põhjuseks sidekoe (kollageenid, elastiinid, tenasiinid, fibrilliinid) või nende regulaatorite kodeerivate geenide mutatsioonid. Nende valkude struktuurne või funktsionaalne puudus võib põhjustada sidekoe sünteesi, struktuuri, elastsete omaduste, värskendamise kiiruse ja muude omaduste halvenemist.

Kuidas on DST?

Sidekoe pärilike haiguste korral esinevad sümptomid

Sümptomite raskusaste DST-s on väga varieeruv, ulatudes naha minimaalsest suurenenud elastsusest ja liigeste hüpermobilisusest kuni raskete häiretega, mis võivad tõsiselt ohustada elu. Nende haigustega patsiente täheldatakse pikka aega erinevate erialade arstidel, kuid DST grupi haigused on diagnoositud õigeaegselt kaugel. Haiguste mitmekesisus ja kestus vähendavad oluliselt patsientide elukvaliteeti. DST-ga patsientide õige diagnoosi kehtestamine võimaldab teil välja töötada ulatusliku ravi-, rehabilitatsiooni- ja spetsiifiliste tüsistuste ennetamise programmi.

Miks vajate geneetiku konsulteerimist?

Oluline on meeles pidada, et meditsiiniline geneetiline nõustamine on soovitatav peredele, kus on või oli DST juhtumeid.

1. Välimuse tunnuste ja mitme kroonilise haiguse kombinatsioon võib olla ühe patoloogilise protsessi ilming. Geneetik suudab tuvastada päriliku haiguse olemasolu, määrata pärandi tüübi, hinnata järeltulijate ohtu.
2. Sidekoe düsplaasia gruppi kuuluvate haigustega patsientidele võib välja töötada võimalike komplikatsioonide dünaamilise vaatluse, rehabilitatsiooni ja ennetamise individuaalse programmi, võttes arvesse kliinilisi tunnuseid ja perekonna ajalugu.

Sidekoe pärilike haiguste rühma kõige sagedasemad haigused:

• Marfani sündroom
• MASS fenotüüp
• Ehlers-Danlos sündroom
• Stickleri sündroom
• Lewis-Dietzi sündroom (Loeys-Dietz)
• Beals'i sündroom (kaasasündinud kontraktsioon arachnodactyly)
• Aordi või suurte arterite perekonna aneurüsm
• Arterite perekondlik patoloogiline kirevus
• Mittetäielik osteogenees
• Alporti sündroom
• Kondrodüstroofia
• Elastne pseudoksantom (Pseudoxanthoma elasticum)
• Healoomulise liigese hüperobiliidsuse sündroom

Pärilik sidekoe haigus

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Pärilikud sidekoe haigused on kõige levinumad geneetilised sündroomid. Nende hulka kuuluvad kõige sagedamini osteogeneesi imperfecta, Ehlers-Danlos ja Marfani sündroomid.

Nende sündroomide klassifikatsioon põhineb tavaliselt McKusicki tulemustel, kes analüüsisid paljude patsientide märke, sümptomeid ja morfoloogilisi muutusi. Klassifitseerimist raskendab aga nende sündroomide heterogeensus. Patsientidel, kellel on mõned perekonnad, puudub näiteks üks või mitu kardinaalset märki. Teistes perekondades tuvastatakse kahe või kolme erineva sündroomiga patsiendid. Heterogeensust võib leida ka sama perekonna liikmete hulgas. Näiteks mõnes perekonna patsiendis määrab teistes kindlaks Ehlers-Danlosi sündroomile iseloomulik liigeste dislokatsioon, ebatäiuslikule osteogeneesile iseloomulike luude nõrkus ja kolmandas samasuguse geenipuudulikkusega luuümptomid täielikult puuduvad. Nende raskuste tõttu tuleb kliinilistel andmetel põhinev klassifikatsioon lõpuks asendada klassifikatsiooniga, mis põhineb üksikute geenide molekulaarsete defektide analüüsil.

Sidekoe organiseerimine ja keemiline koostis. Sidekudedel (või kudedel) on üsna ebamäärane määratlus: rakuvälised komponendid, mis toetavad rakke, elundeid ja kudesid. Sidekuded hõlmavad peamiselt luud, nahk, kõõlused, sidemed ja kõhre. Nende hulka kuuluvad sellised veresooned ja sünoviaalsed ruumid ja vedelikud. Tegelikult on sidekude osa kõigist elunditest ja kudedest membraanide ja vaheseinte kujul.

Sidekuded sisaldavad suurtes kogustes vedelikku vere filtraadi kujul, mis sisaldab peaaegu pool keha albumiini. Enamik sidekoeid täidetakse või ümbritsevad fibrillid või kollageenikiud sisaldavad proteoglükaane.

Sidekoe erinevused on mingil määral tingitud kollageeni fibrillide suuruse ja orientatsiooni kergest muutumisest. Jänes, mida nad kogutakse paksudeks paralleelseteks tuttideks, on nahas vähem tellimusi. Luudes on fibrillid rangelt korraldatud Haversia kanalite ümber, selle arhitektuuri jäikust annab hüdroksüapatiit. Jänte, naha ja luude peamine kollageen (I tüüpi kollageen) koosneb kahest polüpeptiidahelast, erinevate struktuurigeenide toodetest. Erinevused loetletud kudede vahel on suures osas seotud I tüüpi kollageeni struktuurigeenide erineva ekspressiooniga, st sünteesitud kollageeni erinevate kogustega, moodustunud fibrillide paksusega ja pikkusega ning nende asukohaga.

Mõned sidekudede erinevused tulenevad koe- või elundispetsiifilistest geeniproduktidest. Luud sisaldavad valke, mis mängivad olulist rolli kollageeni, aordi-elastiini ja sellega seotud mikrofibrillaarse valgu, mitut tüüpi kollageeni ja teiste komponentide mineralisatsioonis. Kõigi epiteel- ja endoteelirakkude all olev põhimembraan sisaldab IV tüüpi kollageeni ja teisi koespetsiifilisi makromolekule, samal ajal kui nahk ja mõned teised sidekuded sisaldavad väikeses koguses erilist tüüpi kollageeni.

Proteoglükaani struktuurid ei ole hästi teada. Ligikaudu viis valgu tuuma on tuvastatud ja igale tüübile on kinnitatud üks tüüpi mukopolüsahhariide või mitu. Naha ja kõõluste peamisteks mukopolüsahhariidideks on dermataansulfaat ja kondroitiin-4-sulfaat, aordi-kondroitiin-4-sulfaat ja dermataansulfaat, kõhre - kondroitiin-4-sulfaat, kondroitiin-6-sulfaat ja kerataansulfaat. Aluseline membraan sisaldab heparaansulfaati.

Sidekoe biosüntees. Sidekoe süntees on täpse mõõtmete, kuju ja pinnaomadustega molekulaarsete allüksuste isekomplekt. Kollageenimolekul on pikk õhuke varras, mis koosneb kolmest a-polüpeptiidahelast, mis on keeratud jäigasse köie sarnasesse struktuuri. Iga a-ahel koosneb lihtsatest korduvatest aminohappejärjestustest, milles iga kolmandat jääki esindab glütsiin (Gly). Kuna iga a-ahel sisaldab umbes 1000 aminohappejääki, võib selle aminohappejärjestust tähistada kui (-Gly-X-Y-) zzz, kus X ja Y on mis tahes aminohapped, välja arvatud glütsiin. Asjaolu, et iga kolmas jääk on glütsiin (väikseim aminohape), on väga oluline, kuna see peab sisenema steeriliselt piiratud ruumi, kus kolmekordse spiraali kõik kolm kihti lähenevad. Kaks I-tüüpi kollageeni a-ahelat on samad ja neid nimetatakse 1 (1). Kolmandal on veidi erinev aminohappejärjestus ja seda nimetatakse 2 (1). Mõned kollageenitüübid koosnevad kolmest identsest a-ahelast. Need a-ahelate osad, milles X asemel on proliin või Y-hüdroksüproliini asemel jäigad, kogu kollageenimolekuli jäigastatakse ja hoiavad seda kolmekordse spiraalina. Hüdrofoobsetel ja laetud aminohapetel positsioonides X ja Y on molekuli pinnal klastrite vorm ja see määrab viisi, kuidas üks kollageeni molekul spontaanselt seondub teistega, moodustades silindrikujulised kujundid, mis on iseloomulikud igale kollageeni fibrillile.

Kui kollageenimolekuli struktuur ja funktsioon on üsna lihtne, on selle süntees väga keeruline. Valk sünteesitakse prekursorina, mida nimetatakse prokollageeniks, mille mass on umbes 1,5 korda suurem kollageenimolekuli massist. See erinevus on tingitud täiendavate aminohappejärjestuste olemasolust prokollageenis nii N-s kui ka C-otsas. Kollageeni kiudude moodustamiseks on vajalik konkreetse N-proteinaasi toime, mis lõikab N-terminaalsed propeptiidid, ja spetsiifiline C-proteinaas, mis lõikab C-terminaalsed propeptiidid. Kuna kollageeni pro-a-ahelad ribosoomidel on kokku pandud, tungivad need ahelad töötlemata endoplasmaatilise retiikulumi tsisternidesse. N-otsas olevad hüdrofoobsed "signaalpeptiidid" lõhustuvad ja algavad mitmed täiendavad translatsioonijärgsed reaktsioonid. Proliini jäägid positsioonis Y spetsiifilise hüdroksülaasi toimel, mis vajavad askorbiinhapet, muundatakse hüdroksüproliiniks. Teine hüdroksülaas askorbiinhappe juuresolekul sarnaselt hüdroksüülib lüsiinijääke positsioonis Y. Vajadus askorbiinhappe järele mõlema hüdroksülaasi toimel selgitab ilmselt, miks haavad ei parane scurvyga. Paljud hüdroksüüliinijäägid läbivad täiendava modifikatsiooni, galaktoosi või galaktoosi ja glükoosi glükosüülimise. Iga ahela C-terminaalsete propeptiididega liitub suur mannoosirikas oligosahhariid. C-terminaalsed propeptiidid lähenevad üksteisele ja nende vahel moodustuvad disulfiidsidemed. Kui iga pro-a ahel sisaldab ligikaudu 100 hüdroproliinijääki, siis valk spontaanselt voldib, saades kolmekordse spiraalse konformatsiooni. Kõverdunud valk transformeeritakse kollageeniks N- ja C-proteinaaside toimel.

Kollageenimolekuli iseseisvalt moodustunud fibrillidel on kõrge tõmbetugevus ja see tugevus suureneb veelgi ristreaktsioonide tõttu, mis tekivad kovalentsete sidemete moodustumisega naabermolekulide a-ahelate vahel. Ristsidumise esimene etapp on aminorühmade oksüdatsioon lüsiini oksüdaasi ensüümi abil lüsiini ja hüdroksüsüsiini jääkides koos aldehüüdide moodustumisega; viimane moodustab omavahel tugevad kovalentsed sidemed.

Kollageeni fibrillid ja kiud kõigis kudedes, välja arvatud luukuded, on stabiilsed peaaegu kogu elu jooksul ja lagunevad ainult siis, kui kuded on tühjad või tühjad. Kuid fibroblastid, sünoviaalsed ja teised rakud on võimelised tootma kollagenaase, mis lõhustavad kollageeni molekuli N-otsast umbes 3/4 molekuli pikkusest ja käivitavad seega kollageeni fibrillide ja kiudude edasise hävitamise teiste proteinaasidega. Luudes esineb siiski kollageeni fibrillide hävitamine ja resüntees pidevalt, mis on luu remodelleerimise vajalik tingimus. Seega nõuab kollageeni fibrillide kokkupanemine ja säilitamine kudedes mitmete geenide koordineeritud ekspressiooni, mille produktid on vajalikud nende fibrillide translatsioonijärgseks moodustumiseks või osalevad kollageeni metabolismis.

I tüüpi kollageeni fibrillide kokkupanek on sarnane II tüüpi kollageenifibrillide kokkupanemisega kõhre ja III tüüpi kollageenis aordis ja nahas. Mittefibrillaarsete kollageenide, nagu näiteks IV tüübi moodustamisel alusmembraanides, molekulide otstes ei ole globaalsete domeenide lõhenemist. Püsivad, need domeenid on seotud monomeeride enesesõlmimisega tihedatesse võrkudesse. Elastiini kiud pakendatakse samal viisil. Elastiinmonomeer on siiski üksikpolüpeptiidahel, millel puudub selge kolmemõõtmeline struktuur, mis ise moodustab amorfseid elastseid kiude.

Proteoglükaanide süntees sarnaneb kollageeni sünteesile, kuna see algab polüpeptiidahela kokkupanekuga, mida nimetatakse valgu tuumaks. Töötlemata endoplasmaatilise retiikulumi tsisternides modifitseeritakse valgu tuuma suhkru ja sulfaatide jääkide kinnitamisega, mis moodustavad suuri mukopolüsahhariidide kõrvalahelaid. Pärast ekstratsellulaarsesse ruumi eritumist seostub valgu tuum selle mukopolüsahhariidide külgahelatega siduva valgu ja seejärel pikaahelalise hüaluroonhappe külge, moodustades küps proteoglükaani suhtelise molekulmassiga mitu miljonit.

Luude konstruktsioon järgib samu põhimõtteid nagu teiste sidekudede kokkupanek. Esimene etapp koosneb osteoidkoe ladestumisest, mis koosneb peamiselt I tüüpi kollageenist. Lisaks ei ole osteoidkudede mineralisatsioon veel täielikult arusaadav; Spetsiifilised valgud, nagu osteonektiin, seonduvad kollageeni fibrillide spetsiifiliste piirkondadega ja seejärel kelaativad kaltsiumi, alustades mineraliseerumist.

Tähendus pärilike haiguste puhul. Meie teadmised sidekudede keemiast ja biokeemiast ei ole piisavalt täielikud, kuid võimaldavad siiski mõista mõningaid nende kudede pärilike haiguste kliinilisi tunnuseid. Näiteks on selge, miks paljudel neist haigustest on süsteemsed ilmingud. Kuna kogu I tüüpi kollageen sünteesitakse samadel kahel struktuurigeenil, tuleb nende geenide mistahes mutatsioon ekspresseerida kõigis I tüüpi kollageeni sisaldavates kudedes. Haiguse koe või elundi spetsiifilisust saab selgitada kahel viisil. Üks mehhanisme võib olla, et haigus on põhjustatud geeni mutatsioonist, mis ekspresseerub ainult ühes või kahes sidekoes. Näiteks on IV tüüpi tüübi Ehlers-Danlosi sündroomiga patsientidel III tüüpi prokollageeni geenide mutatsioonid ja selle ilmingud piirduvad naha, aordi ja soolte muutustega, st III tüüpi kollageeni sisaldavate kudedega. Teine põhjus haiguste koespetsiifilisusele on peenem. Kollageeni molekulide erinevad osad täidavad erinevaid bioloogilisi funktsioone. Niisiis, kui me räägime I tüüpi kollageenist, on N-terminaalne propeptiidi lõhustamine vajalik suurte kollageenifibrillide ja kiudude kokkupanemiseks kimbus ja kõõluses. N-propeptiidide mittetäieliku lõhustamise korral moodustab valk õhuke fibrill. Järelikult peaksid selliste I tüüpi prokollageeni geenide selliste mutatsioonidega patsiendid, kes häirivad N-propeptiidide tõhusat kõrvaldamist, kannatama peamiselt reieluu ja teiste suurte liigeste dislokatsioonist. Neil esineb harva luumurde, kuna I tüüpi kollageeni paksete fibrillide moodustumine näib olevat normaalse luu funktsiooni jaoks vähem oluline kui liigeste sidemete normaalsel funktsioonil. Vastupidi, I tüüpi tüüpi prokollageeni molekuli teiste osade struktuuri mõjutavate mutatsioonidega patsientidel võib olla ka luu patoloogia.

Kaasaegsed andmed maatriksi keemia kohta võimaldavad meil mõista sümptomite heterogeensuse põhjuseid samade geenivigadega patsientidel. Kollageeni geeni või proteoglükaani ekspressioon sõltub nende ühendite translatsioonijärgses modifitseerimises osalevate ensüümgeenide koordineeritud ekspressioonist, samuti geenide ekspressioonist sama maatriksi teistest komponentidest. Sellega seoses sõltub selle mutatsiooni lõplik mõju sellise keerulise struktuuri kui luu või suure veresoone funktsionaalsetele omadustele erinevate indiviidide „geneetilise tausta” erinevustele, nimelt erinevustele teiste geenide suure perekonna ekspressioonis, mille tooted mõjutavad sama struktuuri. Haiguse kliinilised ilmingud peaksid sõltuma muudest sidekoe mõjutavatest teguritest, nagu füüsiline koormus, vigastused, toitumine ja hormonaalsed kõrvalekalded. Sellest tulenevalt on sama defektiga patsientidel kliiniliste ilmingute varieeruvuse lai alus.

Molekulaarsete defektide tuvastamine. Selleks, et tuvastada päriliku sidekoe haigusega patsiendi molekulaarne defekt, on vaja suuri jõupingutusi. Selle üheks põhjuseks on see, et kahes sõltumatul patsiendil, isegi kui neil on identsed kliinilised sümptomid, on molekulaarsed defektid erinevad. Teine põhjus on see, et sidekoe valgud ja proteoglükaanid on suured molekulid, mida on keeruline tõlkida lahusesse ja saada puhtal kujul. Lisaks määrab defektiga patsientidel sünteesi ebanormaalne, kiiresti lagunev valk. Seetõttu on kudede analüüsimisel raske kindlaks teha, milline konkreetne geeniprodukt on ebanormaalne. Kolmas põhjus on maatriksi komponentide geenide suur suurus. I tüüpi prokollageeni puhul koosneb pro-al (1) -ahela geen 18 000 aluspaarist ja pro-a2 (1) -ahela geenist 38 000 paarist. Igal neist geenidest on umbes 50 eksonit, millest enamik on struktuuris sarnased. Praegu kättesaadava rekombinantse DNA tehnoloogia abil on ühe või mitme aluse mutatsiooni asukoha määramine uskumatu raskuse ülesanne. Kuid uued meetodid ületavad tõenäoliselt enamiku neist probleemidest.

Sidekoe pärilikud haigused

Sidekoe pärilikud haigused (sidekoe düsplaasia, DST) on rühma nosoloogilisi vorme, mis ühendavad endas ensüümsüsteemide ja sidekoe struktuurvalkude patogeneesis osalemise, mis on peamiselt seotud kollageeni sünteesi ja metabolismiga.

Kõik sidekoe pärilikud või kaasasündinud haigused võib jagada diferentseerunud sidekoe düsplaasiasse, millel on teatud tüüpi pärand ja mida iseloomustavad ilmsed kliinilised sümptomid (Marfan, Ehlers-Danlos sündroomid, Alport (vt 15. peatükk), ebatäiuslik osteogenees, kondro-düsplaasia sordid) ja eristamata sidekoe düsplaasia (NDCT), mis sisaldab palju võimalusi ilma selgelt määratletud sümptomitega. Termin "düsplaasia" tähendab organite ja kudede teket embrüonaalses ja postnataalses perioodis. Kuna sidekude on umbes 50% kehakaalust, on DST sageli sagedamini levinud, harvem kohalik, mis kahjustab organeid ja süsteeme.

Erinevate geenide puudusest tingitud sidekoe pärilike haiguste korral ilmnevad sarnased kliinilised sümptomid, struktuursed muutused ilmnevad glükosaminoglükaanide ja hüdroksüproliini kadumise tõttu, mistõttu väheneb sidekoe hüaluroonhappe sisaldus, see kaotab oma tugevuse ja elastsuse. Fenotüüpilised ja elundi ilmingud sõltuvad sellest, millist kude on rohkem mõjutatud - tihe või lahtine.

Tiheda, moodustunud sidekoe kahjustus avaldub skeleti struktuuri tunnustega, mis hõlmab asteenilist kehaehitust, düsheostomiat, arachnodactyly, rindkere ja lülisamba deformatsiooni ning tasaseid jalgu. Valikulisi koe kahjustusi iseloomustavaid variante iseloomustavad naha muutused (hõrenemine, hüperelastsus), lihasmassi vähenemine, nägemisorganite patoloogia, närvisüsteemi, südame-veresoonkonna ja hingamisteede süsteemid, neerud, koe parandamine.

Etioloogilist ravi üldjuhul ei arendata. Ravi põhimõtted on sarnased ja nende eesmärk on parandada sidekoe ainevahetust.

Pärilik sidekoe haigus. Marfani haigus, mukopolüsahhariidid, genotüüp.

Pärilik sidekoe düsplaasia on monogeensete haiguste heterogeenne rühm, mis on põhjustatud mutatsioonide esinemisest rakuväliste maatriksvalkude geenides või nende biosünteesi ensüümides, samuti sidekoe morfogeneesi reguleerimises osalevates geenides. Paljud neist haigustest on päritud autosomaalsest domineerival viisil. Enamikku neist iseloomustab väljendunud pleiotropism, st mitmete süsteemide, kudede või organite kaasamine patoloogilisse protsessi.

Marfani tõbi. See on pärilik haigus, mida iseloomustab sidekoe kahjustamine. Selle haiguse korral mõjutab arenguhäireid luu- ja lihaskonna süsteemi, nägemisorganeid, kopsu- ja veresoonkonna süsteeme. Selle haiguse tüsistuste risk sõltub anomaaliate raskusest. Peamine oht on aordi järsk rebend, mis võib kiiresti põhjustada surma. Aordi rebend on aktiivse treeningu ajal tõenäolisem.

Marfani sündroomi tekkimise põhjuseks on sidekoe eest vastutava geeni muutus. Erinevate patsientide defektne geen avaldub erinevalt ja erineval määral. Geenimutatsioon võib esineda järgmistel põhjustel:

pärida see haigus vanemalt;

muna viljastamise ajal võib esineda mutatsiooni;

spontaanne geeni deformatsioon on võimalik (umbes 25% juhtudest);

tulevase isa vanuse suurenemine (üle 35 aasta) suurendab Marfani sündroomiga lapse tõenäosust.

Marfani sündroomi kliinilised ilmingud on erinevad. Sümptomid võivad olla kas kerged või isegi keelatud. Sümptomid ilmnevad peamiselt inimese vanuses. Marfani sündroomi tunnused on järgmised.

1. Skelett. Marfani sündroomi diagnoosimise kõige silmapaistvamad sümptomid on luu- ja lihaskonna vaevused. Isik on pikk (keha luude piklik kuju, jalad ja käed, sõrmed, võib olla ebaproportsionaalselt pikk) ja õhuke. Isikul on tavaliselt pikk kitsas nägu. Muutused rinnakorv - rinnatükk võib ulatuda või olla siksakiga. Võib olla ka skolioos ja lamedad jalad.

2. Silmad. Enamikul juhtudel on silma lääts nihkunud. Nihke võib olla nii minimaalne kui ka hääldatav. Komplikatsioonina - võimalik võrkkesta eraldumine. Väga suur hulk patsiente on müoopia.

3. Südame-veresoonkonna süsteem. Kui sidekudes on defekt, on aordisein nõrgenenud ja võib venitada, mis võib viia aneurüsmi (väljaheide veresooni seinale). Mõnikord esineb aordi dissekteerimist ja seejärel verevoolu seina vahel. Ka Marfani sündroomi korral võib südameklappides esineda defekte. Aordi (mis asub südame väljumisel aordisse) ja mitraal (vasakpoolse aatriumi ja vasaku vatsakese vahel) ventiilid võivad verd lekkida, ventiile on võimalik suunata tagasi.

4. Kesknärvisüsteem. Marfani sündroomi korral nõrgeneb ja tõmbub dura mater. Dura mater ise on aju ja seljaaju ümbritsev membraan, mida esindab sidekude. Seda dura mater nõrgenemise protsessi nimetatakse dural ectasiaks. Sellised närvisüsteemi häired võivad põhjustada mitte ainult ebamugavust, vaid ka kõhuvalu või jalgade valu.

5. Nahk. Põhimõtteliselt venitavad patsiendid nahka ilma kehakaalu suurendamata. See märk võib ilmuda igas vanuses. On olemas küünarliigese või kõhulahtisuse oht.

6. Kopsude süsteem. Marfani sündroomiga patsientidel on spontaanne pneumothorax - kui vedelikuga täidetud tsüstid plahvatavad.

Ravi, peamiselt sümptomaatiline, on suunatud haiguse ilmingute leevendamisele. Haigust ei ole võimalik ravida, nii et patsiendid on sümptomitest vabastatud. Selgroo, jalgade ja rindkere oluliste defektide korral viiakse läbi mitmeid keerulisi samm-sammulisi toiminguid.

Haiguse prognoos on seotud kardiovaskulaarsete häirete tõsidusega. Tuleb lisada, et aordi puudulikkuse teke võib tekkida üle 50-80-aastastel patsientidel. Mõnikord tekib subakuutne bakteriaalne endokardiit.

Mükopolüsahhariidid on sidekoe pärilikud haigused, mis põhinevad happeliste mukopolüsahhariidide (happe glükosaminoglükaanid) metabolismi muutustel. Kliiniliselt iseloomustatud luu- ja lihaskonna süsteemi, siseorganite, silmade ja närvisüsteemi kombineeritud kahjustusega. KASUTAGE 8 TÜÜPI. Mükopolüsahhariidi tüüp I-H Haiguse tunnused ilmuvad juba esimesel eluaastal ja 1-2 aasta pärast on kõik kliinilised ilmingud üsna väljendunud. Seal on scaphocephaly, karmid omadused, müra suu hingamine, adenoidide ja näo ja nina väärarengute tõttu. Kasvupeetus progresseerub järk-järgult, tekib ebaregulaarne kehaehitus ja skeleti deformatsioonid: kael on lühike, alumine ribi ulatub välja, täheldatakse rindkere ja nimmepiirkonna kyfoosi, õlavarred on suured, harjad on lai, V-sõrm on lai, V-sõrm on lühike, V-sõrm on lühike, V-sõrm on lühike, V-sõrm on lühike, kõver. Painde kontraktsioonid arenevad järk-järgult esmalt õla- ja küünarliigestena, mõnevõrra hiljem alumise jäseme liigestest, mille tagajärjel kõndivad patsiendid oma kõverdatud jalgade otsa. Kõhu seina nõrkuse ja märkimisväärse hepatosplenomegaalia tõttu suureneb kõht. Sidekoe lüüasaamist väljendavad nabanööri ja kubemejooksud, hüdrofiilid, muutused südames. Silmade muutused ilmnevad: sarvkesta hägusus on erineva raskusega, sageli suureneb sarvkesta suurus, kaasasündinud glaukoom. Täheldatud kuulmiskaotus. Seda iseloomustab vellus-juuste liigne areng. Vanuse tõttu suureneb vaimne alaareng kuni riigini. mopolüsahhariidi tüüp II (Gunteri sündroom). Kliinilised sümptomid ilmnevad hiljem kui Gurleri sündroomiga ja vähem väljendunud. Poisid on haigestunud sagedamini. Tüüpiliseks on jämedad näoomadused, scaphocephaly, lärmakas hingamine, madal jäme hääl, sagedased nohu. Kyphosis tavaliselt ei arene; 3-4 aasta jooksul puudub liikumiste kooskõlastamine - kõnnak muutub kohmakaks, lapsed langevad jalgsi käimise ajal sageli, nende käitumine muutub, samuti on progresseeruv kuulmislangus, selja naha sõlmede kahjustused, osteoartriit ja väike hepatosplenomegaalia. Vanemas eas esineb kerge sarvkesta hägune mucopolysaccharidosis 3. tüüp. Pärast sündi 3-5 aastat, areneb laps normaalselt, kuid mõnel juhul on ebamugav kõndimine, neelamisraskused. Haiguse esimesed sümptomid unehäirete kujul ilmnevad lastel vanuses üle 3 aasta. Apaatia areneb järk-järgult, huvi mänguasjade vastu väheneb, psühhomotoorne aeglustumine, kõnehäired, näojooned kasvavad ebaviisakalt. Ilmuvad uriini ja väljaheite inkontinents, teised lapsed enam ära tunnevad. Samuti on kasvupeetus, liigeste kontraktsioon. Iv. Lapsed on sündinud ilma haigustunnusteta. Esimesed sümptomid ilmnevad 1-3-aastaselt ja 7-8 aastat on kliinikus juba väljendatud. Rindkere ja nimmepiirkonna osakondades on järsk kasvupeetus, ebaproportsionaalne kehaehitus, jämedad omadused, rindkere deformatsioon, kyphosis või skolioos, küünarnukil, õlal, põlveliigesel, lepingulistel aladel on valgus deformatsioon.. Lihaste tugevus väheneb. Nahk on paksenenud, elastsus väheneb. Sageli ilmnesid nabanööri ja küünarliigesed, pärasoole lihased. Sageli on sarvkesta kuulmis-, düstroofilised protsessid vähenenud. Peaaegu kõik patsiendid, kes elavad kuni 20-aastastele, tekivad kurtus. Intellekt ei ole vähenenud Mucopolysaccharidosis 6. tüüpi tüübid Esimesed sümptomid ilmnevad üle 2-aastastel lastel. Seda iseloomustab kasvutempo, jämedad omadused, ülemise lõualuu väike suurus, lühike kael, lühike klamber. Täheldatakse ülemiste jäsemete liigeste kontraktsioone, kontraktsioonid ilmuvad alumiste jäsemete liigestes, rikutud Diagnoos põhineb kliinilistel ilmingutel, röntgeniandmetel, glükoosaminoglükaanide eritumise määramisel uriiniga, spetsiifiliste rakukultuuri ensüümide (naha fibroblastid ja leukotsüüdid), amnionivedeliku aktiivsuse uurimine. Sümptomaatiline ravi. Samal ajal on patsiente jälginud erinevad spetsialistid - kirurgid (herniasid eemaldavad), ortopeedid (lihaskonna vaevuste ortopeediline korrigeerimine), lastearstid (sagedaste ägedate hingamisteede viirusinfektsioonide, südame-veresoonkonna puudulikkuse tõttu), otinolarüngoloogid (kuulmispuudulikkuse tõttu, krooniline otiit ja sinusiit), oftalmoloogid, neurokirurgid ja neuropatoloogid Kasutamine hormonaalsete ravimite (kortikotropiin, glükokortikoidid, türeoidiin), A-vitamiini, vereülekannete plasmas, SIC dekstraanipõhised 70 viib ainult ajutine uluchsheniyu.Prognoz igasuguse ebasoodsa sest muutused skeletis, erinevate elundite ja süsteemide talitlushäired suurenevad koos vanusega.

84. Pärandi sündroomid (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Retti sündroom -

KNS-i progresseeruv degeneratiivne haigus, mis on arvatavasti geneetiline päritolu, esineb peamiselt tüdrukutel

Retti sündroomi sümptomid:

Ante-ja perinataalsetes perioodides hinnatakse elu esimesel poolel normaalset arengut. Paljudel juhtudel täheldatakse kaasasündinud hüpotensiooni, motoorsete põhioskuste teket veidi. Haigus algab 4 kuust. 2,5 aastat, kuid kõige sagedamini ilmneb see 6 kuu vanuselt. kuni 1,5 aastat. Rett'i sündroomi psühhopatoloogilist protsessi kirjeldades räägivad mõned autorid "dementsusest", teistest psüühikahäirete ebaühtlusest.

Haiguse käigus eristatakse nelja etappi:

I etapp (lapse vanus 6–12 kuud): lihaste toonuse nõrkus, käte, jalgade ja peaümbermõõtude aeglane kasv.

II etapp (vanus 12-24 kuud): torso ataksia ja kõndimine, libisemine ja tõmblev käsi liikumine, ebatavaline sõrmestus.

III etapp: varem omandatud oskuste kaotamine, mängimisvõime, suhtlemine (sh visuaalne).

IV etapp: kõne lagunemine, echolalia tekkimine (sh retardirovannyh), asesõnade väärkasutamine.

Esimene etapp on stagnatsioon. Hõlmab lapse psühhomotoorse arengu aeglustamist, pea kasvu kasvu aeglustumist, huvipuudust mängude vastu, hajutatud lihas hüpotensiooni.

Teises etapis - neuropsühhilise arengu regressioonil - kaasneb ärevus, "uskumatu nutt", unehäired. Mõne nädala jooksul kaotab laps varem omandatud oskused, lõpetab rääkimise. Mida sageli tõlgendatakse ekslikult autismina. Stereotüüpsed liikumised ilmuvad - "käte pesemine", nende kokkutõmbumine, pigistamine, imemine ja hammustamine, koputades neid rinnal ja näol, ataksias ja apraxias. Tasakaal, kui kõndimine on kadunud, on võimeline kõndima. Enam kui pooltel lastel esineb apnoe kujul ebatavaline hingamine kuni 1-2 minutit, vaheldudes hüperventilatsiooniperioodidega. Hingamisteede häired täheldatakse ärkveloleku ajal ja neid ei teki une ajal. 50-80% Rett'i sündroomiga tüdrukutest on erinevat tüüpi epilepsiahooge, mida on raske krambivastaste ravimitega ravida. Kõige sagedamini on need üldised toonilis-kloonilised krambid, keerulised ja lihtsad osalised krambid, rünnakud.

Pärast regressioonifaasi algab kolmas etapp - pseudo-statsionaarne, hõlmates pikaajalist koolieelset ja kooliealist perioodi. Laste seisund on suhteliselt stabiilne. Esirinnas on sügav vaimne pidurdumine, krambid, lihasdüstoonia, ataksia ja hüperkineesi ekstrapüramidaalsed häired. Ärevuse rünnakud ei ole tähistatud.

Elu esimese kümnendi lõpus algab neljas etapp - liikumishäirete progresseerumine. Patsiendid muutuvad immobiliseerituks, suurenevad spastilisus, lihaste atroofiad, sekundaarsed deformatsioonid - skolioos, vaskomotoorsed häired ilmuvad valdavalt alumistes jäsemetes. Seda iseloomustab kasvupeetus viivitamatult puberteedieas. On kalduvus areneda kahheksia. Krampsed krambid on haruldased. Rett'i sündroomiga patsientidel on kõigi tegevusvaldkondade täieliku lagunemise taustal pikim emotsionaalne suhtlemine ja kiindumus, mis vastab nende vaimse arengu tasemele. Retti sündroomi ravi: sümptomaatilisem. Valitud ravim on bromokriptiin või perlodel. Konvulsiivsete krampide esinemisel soovitatakse krambivastaseid aineid. Perearst on sobiv. Kohanemisoskuste arendamiseks on vaja laiapõhjalist hariduslikku lähenemist.

Martin-Bell'i sündroom on pärilik haigus.

Sündroomi areng on seotud üksikute trinukleotiidide (CHF) laienemisega X-kromosoomis ja viib FMR1 valgu ebapiisava ekspressioonini, mis on vajalik närvisüsteemi normaalseks arenguks.

X-kromosoomi FMR1 geenimutatsiooni tulemusena areneb habras X-kromosoomi sündroom. Selle geeni mutatsioon esineb ligikaudu ühel 2000-st mehest ja ühes 259 naisest. Haiguse levimus on umbes 1 000-st meestest ja 6000-st naisest [2]. Korduvate CHF-koodonite laienemine viib DNA hüpermetüleerumiseni FMR1 geeni promootoris ja selle tulemusena selle ekspressiooni tegeliku lõpetamiseni Nagu soovitatud, FMR1 geeni promootori ebanormaalne metüülimine lookuses Xq27.3 on X kromosoomi nõrkuse tekkimise põhjus. Selle tsütogeneetilise tunnuse puhul sai Martin'i sündroom - Bell oma teise nime - fragile X sündroomi - FMR1 geeni mutatsioon viib FMR1 valgu transkriptsiooni pärssimisele. Tervetel isikutel peetakse FMR1 oluliseks mRNA populatsiooni reguleerimiseks: FMR1 mängib olulist rolli õppimisel ja mälus ning osaleb ka aksonite arengus, sünapsi tekkimises ja närviühenduste tekkimises ja arengus. Pärand Purunev X-kromosoomi sündroom on sugupoolega seotud domineeriv haigus, millel on vähenenud penetrance. Isastel on vastavalt üks X-kromosoom, kui see sisaldab mutantset alleeli, tekib kandja haigus. Naised kannavad kahte X-kromosoomi, seega kahekordistub nende võimalus saada normaalne alleel. Naistel, kellel on mutantne FMR1 geen, võib esineda haiguse sümptomeid või olla terved. Hoolimata asjaolust, et teine ​​X-kromosoom võib olla varukoopia, on X-inaktiveerimise tõttu igas üksikus rakus aktiivne ainult üks X-kromosoom, habras X-kromosoomiga mees ei saa seda üle kanda ühelegi oma pojale, vaid kõigile tütardele. Ühe mutantse kromosoomiga naisel on sama võimalus edastada see nii tütrele kui ka poegadele 50% -lise tõenäosusega. Puruneva X kromosoomi sündroomi pärand suureneb tavaliselt iga uue põlvkonnaga, seda nähtust nimetatakse Shermani paradoksiks Patogenees See haigus kuulub laienemishaigustesse (laienemine on DNA molekuli korduvate osade (korduste) koopiate arvu järsk suurenemine sugupuu järgmiste põlvkondade isikutel). Trinukleotiidide korduste (CHF) arvu laienemise nähtus avastati kõigepealt selle sündroomi molekulaarse geneetilise uuringu ajal, varem oli Martin-Belli diagnoos põhinenud kliinilistel ja genealoogilistel andmetel ning foolhappe puudulikkusega spetsiaalses söötmes kasvatatud rakkude tsütogeneetiliste uuringute tulemustel. X-kromosoomi jaotuse avastamisel lookuses Xq27.3 on sündroomi diagnoos kahtlemata Kliiniline pilt Imikud sünnivad suure kehakaaluga - 3,5–4 kg. Esimene märk, mis muudab haiguse kahtlaseks, on makrokursus endokriinsete patoloogiate puudumisel. On ka teatud fenotüüpseid märke: suur pea, kõrge ja laia otsa, pikk nägu laienenud lõugaga, mõnevõrra lamedam keskosas nägu, igav, kergelt klyuvovidno kõverdatud ninaots. Kõrvad on suured, mõnikord punnuvad ja madalad. Käed ja jalad on laiad, sõrmede kauged phalangid on samuti laiad, liigesed liikuvad. Nahk on sageli hüperelastne. Sageli on heledad iirised, blondid juuksed. Kõiki sümptomeid ei pruugi ilmneda - võib esineda üks või enam Neuroloogilisi sümptomeid ei ole spetsiifilised, see on defineeritud nagu kõikidel vaimse alaarenguga lastel. Täheldatakse mõningaid lihaste hüpotooniat, liikumiste diskrimineerimist. Võib esineda ka okulomotoorseid, püramiidseid ja ekstrapüramidaalseid häireid, mille peamiseks sümptomiks on intellektuaalne hüpoplaasia ja omapärane kõne. Sellised patsiendid räägivad kiiresti, segaduses, on hääldatud kajakeemia ja sihikindlus (mormitav kõne). Võib esineda ka käitumishäireid agressiivsuse, motoorsete häirete kujul. Nagu üks sageli esinevatest psühhopatoloogilistest tunnustest, täheldati skisofreeniaga sarnaseid sümptomeid, sealhulgas hüppamist, käte haardumist, telje ümber keeramist, käte loksutamist, "manezhny" jooksmist, mitmesuguseid grimasse, monotoonset vingut. habras X kromosoomid diagnoositakse, määrates TFH korduste arvu ja nende metüülimise staatuse, kasutades endonukleaasi piirangut ja lõunapoolset blotimist. X kromosoomide sündroomi jaoks ei ole lootust, kuid loodetakse, et haiguse põhjuste edasine uurimine annab uusi ravivõimalusi. Praegu võib sümptomeid leevendada kognitiiv-käitumusliku teraapia, spetsiifilise väljaõppe, ravimite ja vajadusel füüsiliste kõrvalekallete ravi kaudu. Isikud, kellel on perekonnas rabe X-kromosoomi sündroom, peaksid raseduse planeerimisel saama geneetilist nõustamist. Kuna katse avastas nõrkust folaatide halvas keskkonnas, siis tehti ettepanek ravida neid lapsi foolhappega. täiskasvanud: agressioon kaob, tähelepanu suureneb, motoorika ja kõne paranemine, samuti püüavad need patsiendid psühhostimulantidega ravida.

Carnegie sündroom on pärilik haigus, mis ilmneb vaimse alaarengu ja mitmete arenguhäiretega. Haiguse esinemissagedus on umbes 1 10 000 kohta [1]. Mikropreparaat (kolju suuruse vähendamine üle 10% vanusnormist), brachycephaly (kolju lühendamine sagitaalses suunas, mille tulemuseks on pea läbimõõt ja pikisuunaline vähendamine); pikad kumerad ripsmed; deformeerunud kõrvad; väike nina, avatud ninasõõrmed, atresia joan; õhuke ülemine huul, Microgenia; kõrge suulae või lohakaitse; lühinägelikkus, lühinägelikkus, strabismus, astigmatism, nägemisnärvi atroofia, nägemisnärvi koloboom, väikesed käed ja jalad, proksimaalsete jäsemete puudumine või märkimisväärne puudulikkus, mille tulemuseks on käed ja jalad, on otseselt seotud kehaga, vähendades sõrmede arvu; nibud; hüpertrichoos; spasmid; siseorganite kaasasündinud väärarendid (süda, neerud, pyloric stenoos, krüptorhidism) jne. [5] Kõigil patsientidel on kasvutempo, sügav vaimne seisund TALOSTO; korduvad hingamisteede infektsioonid on tüüpilised. Sündroomi on kaks varianti: esimene (klassikaline) raske sünnieelse hüpoplaasiaga, füüsilise ja intellektuaalse arengu märkimisväärne viivitus, brutilised arenguvead; teine ​​- sarnaste näo ja väikeste skeleti kõrvalekallete korral, kuid piiril psühhomotoorne aeglustumine ja suurte arenguvigade puudumine

Prederderi sündroom - Villi on harvaesinev pärilik haigus, mis on põhjustatud kromosoomi 15q11-13 isakoopia puudumisest. Selles kromosoomi 15 piirkonnas on geene, mida reguleerib genoomne trükkimine. Enamik juhtumeid on juhuslikud, harvadel kirjeldatud perekondlikel juhtudel on iseloomulik mitte-Mendeli pärand. Esinemissagedus on 1: 12 000–15 000 sündinud last.

Sünnitunnused: loote vähene liikuvus;

sageli - loote vale asend;

puusa düsplaasia

ülekaalulisus; kalduvus overeating (kõige sagedamini avaldub 2. aastal);

vähenenud lihastoonus (hüpotoonia); liikumise vähene koordineerimine;

väikesed käed ja jalad, lühikesed kasvud;

skolioos (selgroo kõverus);

vähenenud luu tihedus;

paks sülg; halvad hambad;

suguelundite vähenenud funktsioon (hüpogonadism); selle tulemusena on reeglina viljatus;

kõne viivitus, vaimne alaareng; üldiste ja peenmootori oskuste omandamisel.

hiljem puberteeti.

Välised märgid: täiskasvanutel väljendub nina; otsaesine kõrge ja kitsas; silmad on tavaliselt mandlikujulised; huuled on kitsad.

Reeglina ei esine patsientidel rohkem kui viis ülaltoodud sümptomitest.

Angelmani sündroom Indrom Angelman (SA) on neurogeneetiline haigus, mida iseloomustab intellektuaalne ja füüsiline aeglustus, unehäired, krambid, krambid, teravad liigutused (eriti aplaus), sagedane põhjusetu naer või naeratus ja reeglina CA-ga inimesed näevad väga SA on klassikaline näide genoomilisest trükkimisest, kuna see toimub tavaliselt emade kustutatud või geeni 15 inaktiveerimise tulemusena emalt päritud 15-st kromosoomist. Koopia (mille järjestus võib olla normaalne) ei mõjuta keha toimimist.

Sidekoe pärilikud haigused

Darwin J. Prokop

Pärilikud sidekoe haigused on kõige levinumad geneetilised sündroomid. Need hõlmavad kõige sagedamini osteogeneesi, Ehlers-Danlos ja Marfani sündroomi.

Nende sündroomide klassifikatsioon põhineb tavaliselt McKusicki tulemustel, kes analüüsisid paljude patsientide märke, sümptomeid ja morfoloogilisi muutusi.

Klassifitseerimist raskendab aga nende sündroomide heterogeensus. Patsientidel, kellel on mõned perekonnad, puudub näiteks üks või mitu kardinaalset märki. Teistes perekondades tuvastatakse kahe või kolme erineva sündroomiga patsiendid. Heterogeensust võib leida ka sama perekonna liikmete hulgas. Näiteks mõnes perekonna patsiendis määrab teistes kindlaks Ehlers-Danlosi sündroomile iseloomulik liigeste dislokatsioon, ebatäiuslikule osteogeneesile iseloomulike luude nõrkus ja kolmandas samasuguse geenipuudulikkusega luuümptomid puuduvad. Nende raskuste tõttu tuleb kliinilistel andmetel põhinev klassifikatsioon lõpuks asendada klassifikatsiooniga, mis põhineb üksikute geenide molekulaarsete defektide analüüsil.

Sidekoe organiseerimine ja keemiline koostis. Sidekudedel (või kudedel) on üsna ebamäärane määratlus: rakuvälised komponendid, mis toetavad rakke, elundeid ja kudesid. Sidekuded hõlmavad peamiselt luud, nahk, kõõlused, sidemed ja kõhre. Nende hulka kuuluvad sellised veresooned ja sünoviaalsed ruumid ja vedelikud. Tegelikult on sidekude osa kõigist elunditest ja kudedest membraanide ja vaheseinte kujul.

Sidekuded sisaldavad suurtes kogustes vedelikku vere filtraadi kujul, mis sisaldab peaaegu pool keha albumiini. Enamik sidekoeid täidetakse või ümbritsetakse kollageeni fibrillide või kiududega (tabel 319-1) ja need sisaldavad proteoglükaane.

Sidekoe erinevused on mingil määral tingitud kollageeni fibrillide suuruse ja orientatsiooni kergest muutumisest. Jänes, mida nad kogutakse paksudeks paralleelseteks tuttideks, on nahas vähem tellimusi. Luudes on fibrillid rangelt korraldatud Haversia kanalite ümber, selle arhitektuuri jäikust annab hüdroksüapatiit. Jänte, naha ja luude peamine kollageen (I tüüpi kollageen) koosneb kahest polüpeptiidahelast, erinevate struktuurigeenide toodetest. Erinevused loetletud kudede vahel on suures osas seotud I tüüpi kollageeni struktuurigeenide erineva ekspressiooniga, st sünteesitud kollageeni erinevate kogustega, moodustunud fibrillide paksusega ja pikkusega ning nende asukohaga.

Mõned sidekudede erinevused tulenevad koe- või elundispetsiifilistest geeniproduktidest. Luud sisaldavad valke, mis mängivad olulist rolli kollageeni, aordi-elastiini ja sellega seotud mikrofibrillaarse valgu, mitut tüüpi kollageeni ja teiste komponentide mineralisatsioonis. Kõigi epiteel- ja endoteelirakkude all olev põhimembraan sisaldab IV tüüpi kollageeni ja teisi koespetsiifilisi makromolekule, samal ajal kui nahk ja mõned teised sidekuded sisaldavad väikeses koguses erilist tüüpi kollageeni.

Tabel 319-1. Sidekoe koostis erinevates organites

„Proteoglükaani struktuurid ei ole hästi teada. Ligikaudu viis valgu tuuma on tuvastatud ja igale tüübile on kinnitatud üks tüüpi mukopolüsahhariide või mitu. Naha ja kõõluste peamisteks mukopolüsahhariidideks on dermataansulfaat ja kondroitiin-4-sulfaat, aordi-kondroitiin-4-sulfaat ja dermataansulfaat, kõhre - kondroitiin-4-sulfaat, kondroitiin-6-sulfaat ja kerataansulfaat. Aluseline membraan sisaldab heparaansulfaati.

Sidekoe biosüntees. Sidekoe süntees on täpse mõõtmete, kuju ja pinnaomadustega molekulaarsete allüksuste isekomplekt. Kollageeni molekul on pikk õhuke varras, mis koosneb kolmest a-polüpeptiidahelast, mis on keeratud jäigasse, trossi sarnasesse struktuuri (joonis 319-1). Iga β-ahel koosneb lihtsatest korduvatest aminohappejärjestustest, milles iga kolmas jääk on glütsiin (Gly). Kuna iga a-ahel sisaldab umbes 1000 aminohappejääki, võib selle aminohappejärjestust tähistada kui (-Gly-X-Y-) zzz, kus X ja Y on mis tahes aminohapped, välja arvatud glütsiin. Asjaolu, et iga kolmas jääk on glütsiin (väikseim aminohape), on väga oluline, kuna see peab sisenema steeriliselt piiratud ruumi, kus kolmekordse spiraali kõik kolm kihti lähenevad. I tüüpi kollageeni kaks ahelat on samad ja neid nimetatakse? 1 (1). Kolmandal on veidi erinev aminohappejärjestus ja seda nimetatakse "2" (1). Mõned kollageenitüübid koosnevad kolmest identsest? Need ahelate osad, milles X asemel on proliin või Y-hüdroksüproliini asemel, jäigastavad kogu kollageenimolekuli ja hoiavad seda kolmekordse spiraalina. Hüdrofoobsetel ja laetud aminohapetel positsioonides X ja Y on molekuli pinnal klastrite vorm ja see määrab viisi, kuidas üks kollageeni molekul spontaanselt seondub teistega, moodustades silindrikujulised kujundid, mis on iseloomulikud igale kollageeni fibrillile (vt. Joon. 319-1).

Joonis fig. 319-1. I tüüpi kollageenifibrillide sünteesi skemaatiline esitus fibroblastis.

Prokollageenimolekuli (a) koostise rakusisesed etapid: pro-a-ahelate hüdroksüülimine ja glükosüülimine algavad varsti pärast nende N-otsade tungimist töötlemata endoplasmaatilisse retikulusse tsisternidesse ja jätkub pärast kolme ahela c-propeptiidide kokkuviimist ja nende vahel moodustuvad disulfiidsidemed. Prokollageeni lõhustamine kollageeni moodustumisega, kollageenimolekulide iseühendamine vabalt külgnevate niitidega ja nende ristsidumine fibrillidesse (b): propeptiidi lõhustamine võib toimuda fibroblastide krüptides või mõnest kaugusest rakust (reprodutseeritud Prockopi ja Kivinkko loal).

Kui kollageenimolekuli struktuur ja funktsioon on üsna lihtsad, siis on selle süntees väga keeruline (vt. Joonis 319-1). Valk sünteesitakse prekursorina, mida nimetatakse prokollageeniks, mille mass on umbes 1,5 korda suurem kollageenimolekuli massist. See erinevus tuleneb täiendavate aminohappejärjestuste esinemisest nii N- kui ka C-otsas. Kollageeni kiudude moodustamiseks on vajalik konkreetse N-proteinaasi toime, mis lõikab N-terminaalsed propeptiidid, ja spetsiifiline C-proteinaas, mis lõikab C-terminaalsed propeptiidid. Kollageeni pro-a-ahelate kokkupanemisel ribosoomidele tungivad need ahelad töötlemata endoplasmaatilise retiikulumi tsisternidesse. N-otsas olevad hüdrofoobsed "signaalpeptiidid" lõhustuvad ja algavad mitmed täiendavad translatsioonijärgsed reaktsioonid. Proliini jäägid positsioonis Y spetsiifilise hüdroksülaasi toimel, mis vajavad askorbiinhapet, muundatakse hüdroksüproliiniks. Teine hüdroksülaas askorbiinhappe juuresolekul hüdroksüülib samuti lüsiinijääke asendis Y. Mõlema hüdroksülaasi toime jaoks on askorbiinhappe vajadus ilmselt seletatav, miks haavad ei paranenud scurvyga (vt peatükk 76). Paljud hüdroksüüliinijäägid läbivad täiendava modifikatsiooni, galaktoosi või galaktoosi ja glükoosi glükosüülimise. Iga ahela C-terminaalsete propeptiididega liitub suur mannoosirikas oligosahhariid. C-terminaalsed propeptiidid lähenevad üksteisele ja nende vahel moodustuvad disulfiidsidemed. Kui iga pro-a-ahel on umbes 100 hüdroproliinijääki, siis valk spontaanselt voldib, saades kolmekordse spiraali konformatsiooni. N-ja C-proteinaaside toimel muutunud valk muutub kollageeniks.

Kollageenimolekuli isekompleksist moodustunud fibrillidel on kõrge tõmbetugevus ja see tugevus suureneb veelgi tänu ristreaktsioonidele kovalentse sideme moodustumisega naabermolekulide ahelate vahel. Ristsidumise esimene etapp on aminorühmade oksüdatsioon lüsiini oksüdaasi ensüümi abil lüsiini ja hüdroksüsüsiini jääkides koos aldehüüdide moodustumisega; viimane moodustab omavahel tugevad kovalentsed sidemed.

Kollageeni fibrillid ja kiud kõigis kudedes, välja arvatud luukuded, on stabiilsed peaaegu kogu elu jooksul ja lagunevad ainult siis, kui kuded on tühjad või tühjad. Kuid fibroblastid, sünoviaalsed ja teised rakud on võimelised tootma kollagenaase, mis lõhustavad kollageeni molekuli N-otsast umbes 3/4 molekuli pikkusest ja käivitavad seega kollageeni fibrillide ja kiudude edasise hävitamise teiste proteinaasidega. Luudes esineb siiski kollageeni fibrillide hävitamine ja resüntees pidevalt, mis on luu remodelleerimise vajalik tingimus. Seega nõuab kollageeni fibrillide kokkupanemine ja säilitamine kudedes mitmete geenide koordineeritud ekspressiooni, mille produktid on vajalikud nende fibrillide translatsioonijärgseks moodustumiseks või osalevad kollageeni metabolismis.

I tüüpi kollageeni fibrillide kokkupanek on sarnane II tüüpi kollageenifibrillide kokkupanemisega kõhre ja III tüüpi kollageenis aordis ja nahas. Mittefibrillaarsete kollageenide, nagu näiteks IV tüübi moodustamisel alusmembraanides, molekulide otstes ei ole globaalsete domeenide lõhenemist. Püsivad, need domeenid on seotud monomeeride enesesõlmimisega tihedatesse võrkudesse. Elastiini kiud pakendatakse samal viisil. Elastiinmonomeer on siiski üksikpolüpeptiidahel, millel puudub selge kolmemõõtmeline struktuur, mis ise moodustab amorfseid elastseid kiude.

Proteoglükaanide süntees sarnaneb kollageeni sünteesile, kuna see algab polüpeptiidahela kokkupanekuga, mida nimetatakse valgu tuumaks. Töötlemata endoplasmaatilise retiikulumi tsisternides modifitseeritakse valgu tuuma suhkru ja sulfaatide jääkide kinnitamisega, mis moodustavad suuri mukopolüsahhariidide kõrvalahelaid. Pärast ekstratsellulaarsesse ruumi eritumist seostub valgu tuum selle mukopolüsahhariidide külgahelatega siduva valgu ja seejärel pikaahelalise hüaluroonhappe külge, moodustades küps proteoglükaani suhtelise molekulmassiga mitu miljonit.

Luude konstruktsioon järgib samu põhimõtteid nagu teiste sidekudede kokkupanek (vt ka peatükk 335). Esimene etapp koosneb osteoidkoe ladestumisest, mis koosneb peamiselt I tüüpi kollageenist (vt. Joonis 319-1). Lisaks ei ole osteoidkudede mineralisatsioon veel täielikult arusaadav; Spetsiifilised valgud, nagu osteonektiin, seonduvad kollageeni fibrillide spetsiifiliste piirkondadega ja seejärel kelaativad kaltsiumi, alustades mineraliseerumist.

Tähendus pärilike haiguste puhul. Meie teadmised sidekudede keemiast ja biokeemiast ei ole piisavalt täielikud, kuid võimaldavad siiski mõista mõningaid nende kudede pärilike haiguste kliinilisi tunnuseid. Näiteks on selge, miks paljudel neist haigustest on süsteemsed ilmingud. Kuna kogu I tüüpi kollageen sünteesitakse samadel kahel struktuurigeenil, tuleb nende geenide mistahes mutatsioon ekspresseerida kõigis I tüüpi kollageeni sisaldavates kudedes. Haiguse koe või elundi spetsiifilisust saab selgitada kahel viisil. Üks mehhanisme võib olla, et haigus on põhjustatud geeni mutatsioonist, mis ekspresseerub ainult ühes või kahes sidekoes. Näiteks on IV tüüpi tüübi Ehlers-Danlosi sündroomiga patsientidel III tüüpi prokollageeni geenide mutatsioonid ja selle ilmingud piirduvad naha, aordi ja soolte muutustega, st III tüüpi kollageeni sisaldavate kudedega. Teine põhjus haiguste koespetsiifilisusele on peenem. Kollageeni molekulide erinevad osad täidavad erinevaid bioloogilisi funktsioone. Niisiis, kui me räägime I tüüpi kollageenist, on N-terminaalsete propeptiidide eemaldamine vajalik suurte kollageeni fibrillide ja kiudude kokkupanemiseks kimbus ja kõõluses. N-propeptiidide mittetäieliku lõhustamise korral moodustab valk õhuke fibrill. Sellest tulenevalt peaksid I tüüpi prokollageeni geenide sellised mutatsioonid, mis segavad N-propeptiidide tõhusat kõrvaldamist, kannatama peamiselt reieluu ja teiste suurte liigeste dislokatsiooni. Neil esineb harva luumurde, kuna I tüüpi kollageeni paksete fibrillide moodustumine näib olevat normaalse luu funktsiooni jaoks vähem oluline kui liigeste sidemete normaalsel funktsioonil. Vastupidi, I tüüpi tüüpi prokollageeni molekuli teiste osade struktuuri mõjutavate mutatsioonidega patsientidel võib olla ka luu patoloogia.

Kaasaegsed andmed maatriksi keemia kohta võimaldavad meil mõista sümptomite heterogeensuse põhjuseid samade geenivigadega patsientidel. Kollageeni geeni või proteoglükaani ekspressioon sõltub nende ühendite translatsioonijärgses modifitseerimises osalevate ensüümgeenide koordineeritud ekspressioonist, samuti geenide ekspressioonist sama maatriksi teistest komponentidest. Sellega seoses sõltub selle mutatsiooni lõplik mõju sellise keerulise struktuuri kui luu või suure veresoone funktsionaalsetele omadustele erinevate indiviidide „geneetilise tausta” erinevustele, nimelt suurte teiste geenide perekonna ekspressiooni erinevustele, mille tooted mõjutavad seda sama struktuur. Haiguse kliinilised ilmingud peaksid sõltuma muudest sidekoe mõjutavatest teguritest, nagu füüsiline koormus, vigastused, toitumine ja hormonaalsed kõrvalekalded. Sellest tulenevalt on sama defektiga patsientidel kliiniliste ilmingute varieeruvuse lai alus.

Molekulaarsete defektide tuvastamine. Selleks, et tuvastada päriliku sidekoe haigusega patsiendi molekulaarne defekt, on vaja suuri jõupingutusi (joonis 319-2). Selle üheks põhjuseks on see, et kahes sõltumatul patsiendil, isegi kui neil on identsed kliinilised sümptomid, on molekulaarsed defektid erinevad. Teine põhjus on see, et sidekoe valgud ja proteoglükaanid on suured molekulid, mida on keeruline tõlkida lahusesse ja saada puhtal kujul. Lisaks määrab defektiga patsientidel sünteesi ebanormaalne, kiiresti lagunev valk. Seetõttu on kudede analüüsimisel raske kindlaks teha, milline konkreetne geeniprodukt on ebanormaalne. Kolmas põhjus on maatriksi komponentide geenide suur suurus. I tüüpi prokollageeni puhul koosneb pro-al (1) -ahela geen 18 000 aluspaarist ja pro-a2 (1) -ahela geen koosneb 38 000 paarist. Igal neist geenidest on umbes 50 eksonit, millest enamik on struktuuris sarnased. Praegu kättesaadava rekombinantse DNA tehnoloogia abil on ühe või mitme aluse mutatsiooni asukoha määramine uskumatu raskuse ülesanne. Kuid uued meetodid ületavad tõenäoliselt enamiku neist probleemidest.

Üldised ilmingud. Termin "osteogenees imperfecta" viitab pärilikele anomaaliale, mis põhjustavad luu nõrkust (joonis 319-3). Suu diagnoos

Joonis fig. 319-2. Mutatsioonide tüüpiline lokaliseerimine I tüüpi prokollageeni struktuuris.

„Rooma numbrid tähistavad teatud tüüpi Ehlers-Danlosi sündroomi (SED) või ebatäiuslikku osteogeneesi (BUT), mida arutatakse tekstis. Eksonid, milles esinevad spetsiifilised deletsioonid, on nummerdatud geeni 3'- kuni 5'-otsa suunas. Teisi deletsioone tähistatakse kadunud aminohapete ligikaudse arvuga; "AA 988" tähendab, et 988a-ahela positsioonis olev glütsiinijääk on asendatud tsüsteiiniga. Nagu on kirjeldatud tekstis, tähendab pro 21 mutatsioon 38 aluspaari lisamist täiendavasse järjestusse ja seda leidub atüüpilise Marfani sündroomiga (CM) patsientidel; Pro2 ^ looaas tähendab umbes 100 aminohappe deletsiooni osteogeneesi imperfecta tüüp II variandi korral.

Pro-a ^ - mutatsioon, mis viib npo-al-ahela lühendamiseni; (^ - mutatsioon, mis viib ^ 1-a-a2-ahela lühendamiseni; pro-a! ^ 5 - mutatsioon, mis viib tsüsteiinijäägi ilmumiseni; pro-a ':

ma "on mutatsioon, mis põhjustab ühe või mõlema pro-ahela ülemäärast mannoosisisaldust, pro-a2 on tundmatu struktuurne mutatsioon, mis häirib ahela lõhustumist N-proteinaasiga; pro-a21 '- mutatsioon, mis viib ahelate pikenemisele; pro-c ^ 0 "- mutatsioon, mis muudab pro-a2-ahela C-terminaalse propeptiidi struktuuri (modifitseeritud ja reprodutseeritud Prockopi ja Kivirikko loal).

Joonis fig. 319-3. 21-kuuline III tüüpi osteogeneesi imperfecta poiss. Laps kannatab käte ja jalgade mitme murru all. See on homotsügootne, et kustutada 4 aluspaari pro-a2 (1) -ahelate geenides, mis viis nende valkude viimase 33 aminohappe järjestuse muutumiseni. Selles suhtes ei sulgenud pro-a2 (1) -ketid pro-a1 (I) -ahelatega ja I tüüpi prokollageeni ainus vorm näis olevat pro-al (I) -ahelate trimerid, kus C-terminaalsed piirkonnad jäid väänamata ( paljuneda, kõrvaldades osteopeenia või osteoporoosi põhjustavad muud pärilikud defektid või keskkonnategurite mõjud ja tuvastades mutatsioonide mõju mitmesuguste sidekoe tüüpide puhul. Ka luude suurenenud haavatavusega kaasnevad tavaliselt sellised sümptomid nagu sinine sklera, kurtus, hambumus. Neid märke saab määrata individuaalselt või koos (tabel 319-2), et diagnoosida varajase lapsepõlve korral piisab sinise sklera ja luumurdude kombinatsioonist, samuti piisab hammaste iseloomulike kõrvalekalletega (ebatäiuslik dentinogenees). Mõned spetsialistid omistavad diagnostilist tähtsust luude ebakindluse kombinatsioonile patsiendi või tema pereliikmete varajase kurtumusega, samas kui teised diagnoosivad ainult luu nõrkuse põhjal, mida ei saa seostada eshnimi faktorid (nagu vähene kehaline aktiivsus või vähendatud võimsusega) või teiste pärilike sündroomid, skeleti düsplaasia nagu (tabel. 319-3). Kuna mõnedel pereliikmetel ei ole murdusid enne menopausi, võivad haiguse kerged vormid olla eristamatud menopausijärgsest osteoporoosist. Mõned osteoporoosiga inimesed võivad olla heterosügootsed geenipuudulikkuse kandjad, mis põhjustavad osteogeneesi imperfecta homotsügoote. Sellega seoses on soovitatav lisada menopausijärgne osteoporoos samade haiguste spektrisse, mis hõlmab ebatäiuslikku osteogeneesi.

Osteogenesis imperfecta klassifitseerimiseks kasutatakse Sillence'i pakutud klassifikatsiooni (vt tabel 319-2). Tüüp I toimub sagedusega ligikaudu 1:30 000. See on kerge või mõõdukas haigus, mis pärineb autosomaalse domineeriva tunnusena kombineerituna sinise skleraga. Kõige raskem haigus on II tüüp. Tüübid III ja IV on I ja II tüübi vahel rasked.

Skeleti anomaaliad. I tüüpi haiguse korral võib luu nõrkus olla raske, mis piirab patsiendi kehalist aktiivsust või on nii tähtsusetu, et patsient ei tunne üldse ebamugavust. II tüübi puhul on luud ja muud sidekoe liigid nii habras, et surm esineb isegi emaka ajal, sünnitusel või paaril esimesel nädalal pärast lapse sündi. III ja IV haiguse korral võivad mitmed luumurrud, mis esinevad isegi minimaalse füüsilise mõjuga, põhjustada luhtumist ja luu deformatsioone. Paljudel patsientidel esinevad luumurrud eriti sageli lapsepõlves; pärast puberteedieaega väheneb nende sagedus ja raseduse ajal ning pärast menopausi suureneb uuesti. Raske kyphoscoliosis võib põhjustada hingamisteede häireid ja soodustada kopsupõletikku. Luu tihedus on vähenenud, kuid arvamused erinevad morfoloogiliste häirete poolest. Üldine mulje on, et luumurdude paranemine toimub tavaliselt. Mõnedel patsientidel, kellel on suhteliselt kerged sümptomid, on koljul palju lööke, ilmselt tänu väikestele luustumispunktidele.

Tabel 319-2. Osteogeneesi imperfecta klassifitseerimine kliiniliste ilmingute ja pärilikkuse järgi (Sillence'i järgi)

Märkus AD - autosoomne domineeriv; AR - autosoomne retsessiivne; C - juhuslik.

Tabel 319-3. Osteogeneesi imperfecta osaline diferentsiaaldiagnoos

Allikas: modifitseeritud Smith et al., P. 126.

Silma sümptomid. Sklera värvus varieerub tavapärasest kergelt sinakaseni või sinakas-hallist kuni sinisele. Sinisus on tingitud sklera kollageenikiudude hõrenemisest või läbipaistvusest, mille kaudu koroid on näha. Teised silma sümptomid on tuvastatud mitmetel patsientidel. Mõnel perekonnal võib sinine skler olla pärilik tunnus, ilma et luu nõrkus suureneks.

Mittetäielik dentinogenees. Kõva hambaraviplaadi email on suhteliselt normaalne, kuid ebakorrektsete dentiinikogumite tõttu on hambad merevaigukollased, kollakaspruunid või poolläbipaistvad sinakas-hallid. Beebihambad on tavaliselt tavapärasest väiksemad ning püsivad hambad on teravad ja neil on alus. Täpselt samu hammaste anomaaliaid saab pärida sõltumata osteogeneesist imperfecta.

Kurtus. Pärast kümneaastast või vanemat vanust tekib kurtus. See on tingitud vibratsiooni läbipääsu rikkumisest läbi kõrva keskjala tasapinnal. Histoloogiline uuring näitab ebapiisavat luustumist, normaalselt luustunud kõhupiirkondade püsivust ja kaltsiumi akumuleerumist.

Seotud ilmingud. Paljudel patsientidel ja paljude perekondade liikmetel ilmnevad anomaaliad muud tüüpi sidekoe puhul. Mõnel juhul esineb naha ja liigeste muutusi, mis ei erine Ehlers-Danlosi sündroomi omadest (vt allpool). Väikesel arvul patsientidest ilmneb südame-veresoonkonna süsteemi talitlushäire, nagu aordiklappide regurgitatsioon, mitraalse prolapsi, mitraalse puudulikkuse ja suurte veresoonte seinte nõrkus. Hüpermetabolism võib tekkida seerumi türoksiini taseme, hüpertermia ja liigse higistamisega. Haiguse kergematel vormidel võivad kaasneda sümptomid.

Pärimisviis. I tüübi haigus pärineb autosomaalse domineeriva tunnusena koos mittekonstantse ekspressiooniga, nii et see võib avalduda põlvkonnas.

II tüüpi surmava variandi puhul võib pärimine olla autosomaalne retsessiivne, kuid mitmel II tüüpi selgitatud geneetilise defektiga juhtudel esinesid uued mutatsioonid. Pärimisviis on peamine kriteerium tüüpide III ja IV eristamiseks (vt tabel 319-2), kuid mõnikord on väga raske eristada retsessiivselt päritud vormi uuest autosoomist domineerivast mutatsioonist.

Molekulaarsed defektid. Kuna enamik osteogeneesi imperfecta kudedes on I tüüpi kollageeni rikas, arvatakse, et paljud selle vormid on seotud selle valgu struktuurigeenide mutatsioonidega, geenid, mis määravad selle translatsioonijärgse töötlemise, või geenid, mis reguleerivad selle ekspressiooni. Prokollageeni I tüüpi geenide mutatsioonid on nüüd selgitatud neljas II tüüpi osteogeneesi imperfecta variandis. Ühele variandile oli iseloomulik deletsioon pro-al (I) geeni ühes alleelis (joonis 319-4). See laienes kolmele eksonile, kuid ei takistanud geeni transkriptsiooni. Selle tulemusena oli pro-al (I) ahel tavalisest lühem kui 84 ​​aminohapet. See mutatsioon oli surmav, kuna lühendatud pro-al (I) ahel oli seotud normaalsete (Al) ja pro-a2 (1) ahelatega (vt. Joon. 319-4). Pro-al (I) -ahela lühendamine takistas molekulide keerdumist kolmekordseks spiraaliks. Sellega seoses jäid enamik prokollageenimolekulidest keerdumatuks ja lagunesid kiiresti protsessis, mida nimetatakse valgu enesetappuks, või negatiivseks komplementaarsuseks (vt. Joon. 319-4). II tüübi haiguse teises surmavas variandis põhjustas mutatsioon sellise pro-a2 (1) -ahela sünteesi, mis oli umbes 20 aminohapet lühem võrreldes normiga. Teine alleel ei töötanud, seega lühendati kõiki pro-a2 ahelaid. II tüübi kolmandas variandis lühendas pro-a2 (1) -ahela alleelis mutatsiooniline deletsioon sünteesitud pro-a2 ahelat umbes 100 aminohappe võrra. Tüübi II neljandas variandis asendati üks alus, mis viis glütsiini asemel 1 (1) -ahelasse tsüsteiinijäägi ilmumiseni ja seega murda kolme-heeliksvalgu konformatsiooni.

Prokollageeni I tüüpi geenide mutatsioonid selgitati ka III tüüpi haiguse kahes variandis. Ühes neist määrati nelja aluspaari deletsioon, mis muutis pro-a2 (1) -ahelas viimase 33 aminohappe järjestust. Patsient oli selle defekti suhtes homosügootne ja ükski pro-a2 (1) ahel ei sisaldunud prokollageeni molekulides. Selle asemel moodustas I tüüpi prokollageen pro-al (I) -ahelate trimeeri. Selle trimeeri konfiguratsioon oli kolmekordne, kuid ebastabiilne. Patsiendi vanemad, kes olid üksteisega teise nõbu, olid sama mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja juba 30-aastaselt said nad osteoporoosi. Teises III tüübi variandis põhjustasid C-terminaalse propeptiidi struktuurimuutused mannoosi koguse suurenemise selles. Patsientidel, kellel esinesid I tüüpi haiguse sümptomid ja teised tüüpilised II tüüpi haigused, lühendati pro-a2 (1) ahelaid umbes 100 aminohappe võrra.

Nende andmete põhjal võib kollageeni geenimutatsioonide suhtes teha mitmeid üldistusi. Üks neist on see, et ebanormaalse valgu sünteesi põhjustav mutatsioon võib olla kahjulikum kui mittetoimiv alleel. Teine on see, et polüpeptiidahelate lühendamist põhjustavad mutatsioonid võivad olla sagedamini kui teised. Kuid enamikel patsientidel ei tuvastatud molekulaarseid defekte. Paljudel neist võivad olla mutatsioonid RNA-st või mutatsioonidest üksikutel alustel, mida on raske tuvastada selliste suurte geenide puhul nagu prokollageeni I tüüpi geen. Mitmed osteogeneesi imperfecta variandid võivad olla tingitud teiste geenide mutatsioonidest, mille ekspressioon on vajalik luude ja muude sidekoe struktuuride kokkupanemiseks ja säilitamiseks.

Diagnoos Haiguse kardinaalsete tunnuste puudumisel on diagnoosi raske kindlaks teha ja paljud juhtumid jäävad diagnoosimata. On vaja arvestada teiste patoloogiliste seisundite võimalikkusega, mis on seotud luu ebakindlusega lapsekingades ja lapsepõlves (vt tabel 319-3). 1/3 I tüüpi prokollageeni elektroforeesiga patsientidest (sünteesitud kultuuris nahafibroblastidega) võib polüakrüülamiidgeelis leida anomaalse pro-a-ahela. Enamikul juhtudel peegeldab liikuvuse muutus translatsioonijärgset modifikatsiooni ja ei võimalda määrata mutatsiooni või haiguse liigi täpset olemust.

Ravi. Tõhusa ravi võimalikkust ei ole võimalik veenda. Kerge vormi korral ei pruugi patsientidel pärast 15–20-aastaste murdude esinemissageduse vähendamist ravi vajada, kuid raseduse ajal või pärast menopausi algust, kui luumurdude sagedus taas suureneb, vajavad nad erilist tähelepanu. Raskemates vormides vajavad lapsed laia füsioteraapia programmi, luumurdude kirurgilist ravi ja. skeleti deformatsioonid, kutseõpe ja emotsionaalne toetus nii patsiendile kui ka tema vanematele. Paljude patsientide jaoks on intellekt piisavalt arenenud ja nad hoolimata väljendunud deformatsioonidest teevad eduka karjääri. Soovitatav on kasutada Blecki välja töötatud kehahoolduse programmi. Paljude luumurdude korral on luud vaid minimaalselt nihkunud ja esineb mõningaid pehmete kudede paistetust, nii et 1-2 nädala jooksul on vaja ainult veidi venitamist, millele järgneb kerge lõhenemine. Valutute luumurdude korral on vaja alustada füsioteraapiat. Mis puudutab jäsemete deformatsioonide korrigeerimise teostatavust, kasutades pika luudega paigutatud teraspaki, on arvamused vastuolulised. Selle protseduuri põhjenduseks võib olla asjaolu, et lapsepõlve deformatsioonide korrigeerimine võimaldab täiskasvanud patsientidel normaalset kõndimist.

Joonis fig. 319-4. II tüübi osteogeneesi imperfecta molekulaarse defekti skemaatiline esitus. a: geeni deletsiooni skemaatiline esitus. Nagu tekstis mainitud, koosneb pro-a1 (1) geen 18 000 aluspaarist ja sisaldab umbes 50 eksonit (vertikaalsed tumedad jooned). Kustutamine võttis kolm eksonit, mis sisaldasid 252 aluspaari kodeerivaid järjestusi, b: "valgu enesetapu" skeemi või negatiivset komplementaarsust. Sünteesitud lühendatud pro-al (1) -ahelad ühendati ja ühendati disulfiidsildadega puutumata npo-a (I) -ahelatesse. Prokollageeni molekulid, mis sisaldavad ühte või kahte lühendatud pro-al (I) ahelat, ei keeranud 37 ° C juures kolmekordseks spiraaliks ja kukkusid. Selle tulemusena vähenes sporadilise homosügootse defektiga toimiva prokollageeni kogus umbes 75% (muudetud ja reprodutseeritud Prockopi ja Kivirikko loal).

II, III ja IV liigi geneetiline nõustamine on raske pärilikkuse ebamäärasuse tõttu. Röntgen- ja ultraheliuuringu abil oli osteogeneesi imperfecta lootele juba diagnoositud juba 20. rasedusnädalal. Vähestes peredes, kus geenipuudulikkus on täpselt kindlaks tehtud, võib DNA testimiseks sünnieelse diagnoosimise korral teha sobivaid laboratooriume. I tüüpi prokollageeni geenide puhul tuvastati restriktsioonifragmendi pikkuse polümorfism ja seda lähenemist võib kasutada sünnieelse diagnoosimise jaoks. Amnioni vedeliku kultuur sünteesib kollageeni, kuid nende kultuuride mutatsioonide tuvastamiseks on ebareaalne.

Üldised ilmingud. Nimetuse „Ehlers-Danlos sündroom” all kombineeritakse pärilike anomaaliate rühma suurenenud liigeste liikuvuse ja naha ilmingutega (joonis 319-5). Beighton jagas selle sündroomi esialgu viide tüüpi (tabel 314-4). I tüüp on klassikaline raske haigus, mille puhul on täheldatud nii liigeste liigset liikuvust kui ka tüüpilist sametist ja liiga venivat nahka. II tüüp on sarnane I tüübiga, kuid sümptomid on vähem väljendunud. III tüübi puhul on liigeste liigne liikuvus tugevam kui naha muutused. IV tüüpi iseloomustab naha järsk hõrenemine ja sagedane äkiline surm suurte veresoonte või siseorganite purunemise tõttu. V tüüp on sarnane II tüübiga, kuid pärineb X kromosoomiga seotud tunnusena.

Joonis fig. 319-5. Naha ja ühiste muutuste skemaatiline esitus Ehlers-Danlos sündroomis (SED).

Tüdruk (üleval paremal) kannatab SED IVB tüüpi, millel on mõlema puusaliigese ümberpaiknemine, mida ei saa kirurgiliseks korrigeerimiseks kohandada [reprodutseeritud Prockopi ja Guzmani, Hospi loal. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Tabel 319-4. Haigete klassifikatsioon Ehlers-Danlos sündroomiga, mis põhineb kliinilistel ilmingutel ja pärimisviisil

„Alternatiivsed nimetused: tüüp I - pahaloomuline, II tüüp - valgus, III tüüp - liigesed liigesed liigesed liigesed, tüüp IV - verevalumid või aordi, tüüp V, mis on seotud X-kromosoomiga, tüüp VI - okulaarne, tüüp VII - kaasasündinud mitmekordne VIII tüüpi tüüpiline artroaloos - IX tüüpi - Ehlers-Dunlot'i sündroom, millel on halvenenud vase ainevahetus, Menkesi sündroom (mõned variandid) ja naha flabbiness (mõned variandid).

2 BP - autosomaalne domineeriv, AR - autosoomne retsessiivne, X - seotud X-kromosoomiga.

Seejärel eraldati täiendavad tüübid (VI, VII ja IX) biokeemiliste häirete ja fenotüüpidega, mis ei vastanud Beightoni poolt kirjeldatud tüüpidele. Kuid mitte kõik need fenotüübid olid identifitseeritud molekulaarseteks defektideks, mis olid klassifitseerimise aluseks. VII tüüp on identifitseeritud generaliseerunud periodontiidiga koos mõõdukate liigeste ja naha muutustega. Paljusid patsiente ja nende pereliikmeid ei saa üheksas mainitud üheksas sündroomi liigis haigeks pidada.

Muutused sidemetes ja liigestes. Liigeste "lõdvendamise" ja hüpermobilisuse aste võib varieeruda kergest kuni tugevani, et sellega kaasnevad luude järsud vähendamatud nihked puusa- ja muudes liigestes. Vähem raskete vormide korral võivad patsiendid ise oma kehalist aktiivsust piirata või neid vältida. Vanusega, mõnedel patsientidel, sümptomid suurenevad, kuid üldiselt ei vähenda liigeste väljendunud "lõtvus" eluiga.

Nahk Naha muutused ulatuvad mõnedest selle hõrenemisest, pehmusest ja sametsiinilisusest kuni liigse venivuse ja nõrkuse poole. Teatud sündroomi tüüpi patsientidel on verevalumid iseloomulikud. IV tüübi puhul säravad nahaalused anumad õhukese naha kaudu, I tüübi puhul võivad poolläbipaistvad armid esineda väikseima vigastuse korral (“pehmepaber”). Sarnaseid, kuid vähem väljendunud märke nahavigastuste paranemise kohta leitakse muudes vormides, eriti V tüübis. VIII tüüpi patsientidel on nahk pigem habras kui tõmbav ja haavad paranevad, jättes atrofilised pigmendid armid.

Seotud muudatused. Lisaks liigeste ja naha muutustele võib patsientidel, eriti I tüüpi sündroomi korral, südame mitraalklapp prolapseerida. Sageli tähistatakse lamedat jalga ja kerget või mõõdukat skolioosi. Raske "lõtvus" liigestes, millel on korduv dislokatsioon, võib viia varase osteoartriidi tekkeni. I ja IX tüübi puhul on sageli moodustunud herniad, IV tüübi puhul võivad esineda aordi ja soolte spontaansed rebendid. VI tüübi puhul põhjustab vähim silmakahjustus sageli nende membraanide purunemist ja kyphoscoliosis põhjustab hingamispuudulikkust. Seda tüüpi patsientidel on sklera sageli sinine. IX tüübi puhul on liigeste ja naha muutused minimaalsed. Seda tüüpi identifitseeritakse peamiselt vase ainevahetuse rikkumise tõttu ning see hõlmab tingimusi, mida varem nimetati naha slack-sündroomiks (cutis laxa), mis pärineb X-kromosoomiga seotud tunnusena, mis on seotud X-kromosoomiga Ehlers-Danlosi sündroomi ja Menkesi sündroomiga. Patsientidel tekivad sageli põie-kalduvad divertikulaarsed, herniad ja skeleti kõrvalekalded, sealhulgas iseloomulikud nukkude "sarved", samuti naha leebus. Varem nimetatuna "cutis laxa" on peamine sümptomiks naha leebus, mis annab patsientidele enneaegselt vanemate inimeste väljanägemise. Neil tekib sageli emfüseem ja kopsu stenoos.

Molekulaarsed defektid. I, II ja III sündroomi puhul ei ole molekulaarsed defektid teada. Kui mõnede patsientide nahal on elektronmikroskoopia, näete kollageeni kiudude ebatavalist struktuuri, kuid samasugused fibrillid avastatakse mõnikord terve inimese nahas.

IV tüüpi haigusega patsientidel esineb III tüüpi kollageeni sünteesi või struktuuri defekt. See on kooskõlas asjaoluga, et nad on kalduvad aordi ja soolte spontaansetele perforatsioonidele, st III tüüpi kollageeni sisaldavatele kudedele. Ühes IV tüübi variandis seisneb defekt struktuurselt ebanormaalsete pro-P (III) ahelate sünteesiga. Nad sisenevad III tüüpi prokollageeni molekulidesse võrdsetes stöhhiomeetrilistes suhetes normaalsete pro-P (III) ahelatega, nii et enamik III tüüpi prokollageenimolekule sisaldavad ühte või mitut ebanormaalset pro - (III) ahelat. Need molekulid on “suitsiidsed” või negatiivsed komplementaarsused ja seetõttu sisaldab nahk peaaegu ühtegi III tüüpi kollageeni. Teistes IV tüüpi variantides on III tüüpi prokollageeni süntees või sekretsioon kahjustatud.

VI tüübi Ehlers-Danlos sündroom tuvastati kõigepealt kahes õdes põhjusel, et nende kollageen sisaldas lüsüülhüdroksülaasi puudumise tõttu vähem kui tavaliselt hüdroksüsüsiini; sama ensüümi rike leiti teistel patsientidel. Siiski ei ole mõnedel patsientidel, kellel on VI tüüpi sündroomi kliiniline pilt, lüsüülhüdroksülaasi puudust.

VII tüübi sündroom tuvastati esmalt puudulikkus prokollageeni muutmisel kollageeniks patsientidel, kellel esines liigne liigese liikuvus ja dislokatsioon. See seisund molekulaarsel tasandil on tingitud kahte tüüpi geneetilistest häiretest. Ühes neist (tüüp VIIA) esineb prokollageen-proteinaasi puudulikkus - ensüüm, mis lõikab N-terminaalse peptiidi I tüüpi prokollageenist. See haiguse vorm pärineb autosomaalse retsessiivse tunnusena. Teist vormi (VIIB) iseloomustab mitmed mutatsioonid, mis annavad I tüüpi prokollageeni resistentsuse N-proteinaasi toime suhtes. Ensüüm vajab valgu substraadi natiivset konformatsiooni ja ei mõjuta I tüüpi prokollageeni muutunud konformatsiooniga. Protsollageeni I pro-a-ahelate aminohappejärjestuse muutus võib paikneda kohas, mis on kuni 90 aminohapet ensüümi kohast. VII tüübi mõlemas variandis (tüüp VIIA ja VIIB) põhjustab N-propeptiidi säilitamine molekulis äärmiselt õhukeste fibrillide moodustumist. Nagu juba märgitud, võivad need õhukesed fibrillid osaleda luude konstrueerimisel, kuid ei paku sidemete ja liigeste kottidele vajalikku tugevust.

Enamik uuritud IX tüüpi sündroomiga patsientidest rikkus vase metabolismi (vt peatükk 77). Vase ja tselluloplasmiini madalat taset seerumis kaasneb vase taseme tõus rakkudes. Mõnel patsiendil esinevad molekulaarsed defektid näivad olevat seotud difusiooniteguri sünteesiga, mis on seotud kas metallotioneiini geeni või mõne muu vaske metabolismi külje reguleerimisega.

Diagnoos Diagnoos põhineb endiselt kliinilistel tunnustel. Biokeemilised uuringud teadaolevate häirete tuvastamiseks on endiselt väga töömahukad ja aeganõudvad. IV tüüpi haiguse korral tuvastaks naha fibroblastikultuuri inkubeerimine radioaktiivse proliini või glütsiiniga, millele järgnes uute sünteesitud valkude geelelektroforees, III tüüpi prokollageeni sünteesi või sekretsiooni rikkumise. Sünnieelse diagnoosimise puhul ei ole see lähenemisviis praegu kohaldatav. I tüüpi prokollageeni eritumise ja töötlemise kiiruse uurimine naha fibroblastide kultuuris annab teadlastele lihtsa võimaluse tuvastada prokollageen-N-proteinaasi puudulikkus ja struktuursed mutatsioonid, mis takistavad N-terminaalse propeptiidi eraldumist. Seega võib see meetod olla kasulik sündroomi VIIA ja VIIB VII tüüpi variantide diagnoosimisel. Analüüsi tulemused on siiski positiivsed ja mõned osteogeneesi imperfecta patsiendid. Kui te kahtlustate, et Ehleri ​​sündroom - IX-tüüpi Danlos, saate diagnoosi kinnitada, määrates vase ja ceruloplasmiini taseme seerumis ja fibroblastides. Varsti võime oodata spetsiifilise DNA analüüsi kasutamist pereliikmete uurimisel, kellel on täpselt kindlaks tehtud I tüüpi sündroomile iseloomulikud geenimutatsioonid. Tõenäoliselt kasutatakse sünnituseelseks diagnoosimiseks ka sündroomi raskete vormidega perekondades meetodit restriktsioonifragmentide pikkuse polümorfismi uurimiseks (vt ka peatükk 58).

Ravi. Spetsiifilist ravi ei arendata. Kirurgiline korrigeerimine ja liigeste sidemete tugevdamine nõuavad hoolikat individuaalset lähenemist, kuna sidemed ei hoia tihti õmblusi. Kõigil patsientidel, eriti juhul, kui kahtlustatakse IV tüüpi, tuleb kontrollida südame-veresoonkonna süsteemi seisundit. Kui verevalumid määravad koagulatsiooni- ja hüübimissüsteemi seisundi, siis nende uuringute tulemused tavaliselt ei erine normist.

Üldised ilmingud. Marfani sündroomi määravad sidekoe kolme tüübi iseloomulikud muutused: skelett, oftalmiline ja kardiovaskulaarne (joonised 319-6). Sündroom pärineb autosomaalse domineeriva tunnusena, 15–30% juhtudest esineb värsketes mutatsioonides. Suhteliselt tihti määratakse "hüpata põlvkonnast", kuna see ei ole püsiv. Lisaks võib mõningates peredes individuaalsed märgid (tüüpiline "marfanoid" tüüp, läätse dislokatsioon ja vereringehäired) pärida eraldi. Sellega seoses ei tehta diagnoosi tavaliselt enne, kui vähemalt üks pereliige ilmutab iseloomulikke muutusi vähemalt kahes sidekoe süsteemis.

Joonis fig. 319-6. Poiss on 16-aastane Marfani sündroomiga. Sündroomi ilmingute hulka kuuluvad silmade läätse hajutamine, piklik õhuke nägu, pikad sõrmed (arachnodactyly), pikad jäsemed (dolichostenomelia) ja rinnaku (pectus excavatum) depressioon (J. G. Halli viisakalt).

Skeleti anomaaliad. Patsiendid on tavaliselt pikemad kui nende sugulased, nende käed ja jalad on märgatavalt piklikud. Keha ülemise osa (kroonist pubiseni) suhe madalamani (pubist kuni jalgeni) on reeglina kaks standardhälvet, mis on madalamad kui vastava vanuse, soo ja rassi keskmine. Sõrmed ja varbad on tavaliselt pikad ja õhukesed (arachnodactyly või dolichostenomelia), kuid seda on objektiivselt raske tõestada. Ribide pikkuse suurenemise tõttu on rindkere sageli deformeerunud, moodustades süvendi („kingapidaja rind”) või väljaulatuva osa („kanarind”). Mõnikord on rinnus selgelt sümmeetriline. Tavaliselt on skolioos, sageli koos kyphosisega.

Vastavalt liigeste liikumisele võib patsiendid jagada kolme rühma. Enamikul neist on mõõdukas liigeste hermeetilisus. Mõnel patsiendil on see rohkem väljendunud (nagu Ehlers-Danlos sündroom), kuid väike osa neist on jäigad käed ja sõrmede liigesed ja kontraktsioonid. Selle rühma patsiendid (lepinguline arachnodactyly) näivad olevat vähem altid südame-veresoonkonna haigustele.

Muutused südame-veresoonkonna süsteemis. Tavaliselt vähendab mitraalklapp, aort laieneb. Selle laienemine algab juurest ja liigub dissekteeriva aneurüsmi ja rebendini. Echokardiograafia on eriti kasulik nende kõrvalekallete diagnoosimiseks.

Silma sümptomid. Tüüpiline märk on läätse subluxatsioon (ectopia) tavaliselt ülespoole. Seda saab siiski avastada ainult pilu lambiga kontrollimisel. Objektiivi nihutamine silma eesmises kambris võib põhjustada glaukoomi, kuid sageli areneb see pärast läätse eemaldamist. Silmade pikkus on tavalisest suurem, mis põhjustab lühinägelikkust ja võrkkesta eraldumist.

Seotud muudatused. Õla ja tuharate nahal võib näha streiki. Ülejäänud osas jääb see muutumatuks. Mõnedel patsientidel tekib spontaanne pneumothorax. Sageli on kõrged taeva ja jalgade kaared.

Diagnoos Lihtsaim viis diagnoosi määramiseks on see, kui patsiendil või tema pereliikmetel on objektiivse subluksatsiooni märke, aordi laienemist ja tõsiseid kyphoscolioosi või rindkere deformatsioone. Kui diagnoositakse sageli läätse ectopia ja aordi aneurüsm, isegi kui puuduvad välised "marfanoid" märgid või perekonna ajalugu. Kõiki selle sümptomiga kahtlustatavaid patsiente tuleb uurida pilu ja ehhokardiograafia abil. Samuti peaks see välistama tsüaniidnitprussiidikatse negatiivsete tulemuste kohta uriinis esineva homotsüstinuuria (vt tabel 319-3). Objektiivi ektoopia võib esineda ka patsientidel, kellel on Ehlers-Danlosi sündroom I, II ja III tüüpi, kuid neil puudub marfanoidne välimus ja iseloomustatakse Marfani sündroomi puuduvaid nahamuutusi.

Ravi. Nagu ka teiste sidekoe pärilike haiguste puhul, ei ole Marfani sündroomi suhtes spetsiifilist ravi. Mõned eksperdid soovitavad propranolooli (anapriliini) kasutamist raskete aordikomplikatsioonide vältimiseks, kuid selle efektiivsust ei ole tõestatud. Paljudel juhtudel viidi läbi kirurgilise aordi, aordi ja mitraalklapi plast.

Skolioos võib areneda, mistõttu on vajalik skeleti ja füsioteraapia mehaaniline tugevdamine, kui see ületab 20 ° või kirurgiline, kui see jätkab ja ületab 45 °. Estrogeene kasutati menarhe esilekutsumiseks progresseeruva skolioosiga tüdrukutel, kuid teatud tulemusi ei saadud.

Objektiivi sublukseerimine nõuab harva nende eemaldamist, kuid patsiente tuleb võrkkesta eraldumise võimaluse tõttu hoolikalt jälgida.

Kui nõustamine lähtub ebanormaalse geeni pärimise 50% tõenäosusest. Haiguse heterogeensuse tõttu võib selle raskus järglastel olla suurem või väiksem kui vanematel. Naised tuleb teavitada südame-veresoonkonna häirete suurest riskist raseduse ajal.